作为BTK抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种作为BTK抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物及其药物组合物、制备方法和用途。该化合物具有如下通式(Ⅰ)所示的结构。

【技术实现步骤摘要】
作为BTK抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
本专利技术属于药物化学
，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本专利技术涉及作为BTK抑制剂的新型氨基二硫代甲酸酯类化合物，以及这些化合物在制备用于治疗或预防癌症药物方面的用途。
技术介绍
淋巴瘤在我国是比较常见的肿瘤，排在恶性肿瘤死亡原因的11-13位。B细胞来源的恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)和巨球蛋白血症(WM)等。目前，淋巴瘤的治疗以化学治疗为主，常用的药物包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氟达拉滨和苯达莫司汀等细胞毒药物。对于CD20阳性的B细胞淋巴瘤可联合利妥昔单抗，提高治疗反应率及无进展生存期。然而化疗药物的抗肿瘤疗效有限，并且某些患者对的药物不良反应耐受较差。因此，研发新一代分子靶向抗肿瘤药物已经成为热点，其优势在于可特异性杀伤快速生长的肿瘤细胞，避免对正常细胞的伤害，降低传统化疗药物的脱发、胃肠道反应和骨髓抑制等毒副作用。针对B细胞恶性肿瘤的靶点选择和药物开发具有广泛前景。B细胞淋巴瘤细胞的生存、增殖、凋亡、迁移依赖于肿瘤微环境，BCR信号通路对于B细胞来源的淋巴瘤细胞的存活必不可少，在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，从而抑制B细胞的正常分化和凋亡，促进异常增殖。已知多种B细胞类型的恶性肿瘤中存在BCR通路的异常调节，因此，通过抑制BCR信号通路的活化，可以最终阻止恶性B细胞生长、增殖。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子，主要在B细胞中表达。人的BTK基因位于X染色体(Xq21.33-Xq22)，包括19个外显子，全长37.5kb，其编码的蛋白属于非受体酪氨酸Tec家族的成员。最早发现BTK的功能与人的免疫疾病相关，在X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中，发现BTK的突变会影响BTK蛋白表达，导致B细胞的不成熟而死亡，患者体内缺乏抗体和成熟的外周B淋巴细胞，机体免疫力下。在机体发生正常免疫应答时，B细胞表面的BCR与其抗原结合后，聚集的BCR诱导下游Lyn、Fyn等Src家族激酶活化，从而引发BTK到质膜的迁移及酪氨酸223位点的自身磷酸化，活化的BTK进一步通过激活PLC-γ来诱导细胞内钙离子浓度升高，MAPKs和NF-kB信号通路的活化等，从而调控基因和细胞因子的表达，促进B细胞增殖。BTK的持续激活导致B细胞功能的异常，可以促进多种B细胞恶性肿瘤，并且引起自身免疫反应。因此BTK成为治疗B细胞淋巴瘤和类风湿关节炎(RA)的引人注目的靶点。近几年来针对BTK的小分子抑制剂在治疗血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病中取得了很大发展。目前用于临床前和临床研究的BTK抑制剂主要分可逆的BTK抑制剂和不可逆的BTK抑制剂两类，其中不可逆抑制剂包括：依鲁替尼(Ibrutinib)是第一个上市的BTK小分子抑制剂，于2013年11月和2014年2月被美国FDA批准上市，分别用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Acalabrutinib是新型的第二代BTK抑制剂，提高了蛋白质酪氨酸激酶的选择性，降低副作用，于2017年10月被FDA批准上市，用于既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。Spebrutinib是目前处于临床研究的BTK抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(临床Ⅲ期)和类风湿关节炎(临床Ⅱ期)。以上化合物均为不可逆的BTK抑制剂，其结构含有丙烯酰胺基团，可以与BTK蛋白的半胱氨酸残基Cys481形成共价结合，占据ATP与激酶的结合位点抑制激酶活性，从而永久性的破坏蛋白的生物活性。另外一类抑制剂是可逆抑制剂，已经进入临床实验的化合物包括GDC-0834和BMS-986142等。这类化合物的作用机制是竞争性抑制ATP与激酶的结合，随后药物进行代谢并与激酶脱离，达到动态平衡。可逆性抑制剂不会对靶蛋白造成永久性的破坏，只是暂时干扰其生理功能。鉴于BTK抑制剂研究的热点方向，本领域需要开发具有新颖骨架的化合物，增强药物的活性和选择性，改善毒副作用和理化性质，同时应对治疗引起的耐药突变。本专利技术涉及一类结构新颖的氨基二硫代甲酸酯类BTK抑制剂，并通过BTK抑制剂对激酶抑制活性和细胞增殖抑制活性的测试证明其对BTK激酶的抑制和肿瘤细胞的增殖抑制都具有显著的作用。
技术实现思路
专利技术人在研究过程中，发现一类如通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物具有BTK抑制活性，可用于治疗BTK呈阳性的相关癌症。本专利技术的第一方面提供一种具有通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：X为O或NH；L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-COCH2-、-CO(CH2)2-；和/或R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五、六或七元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；同时，该五、六或七元杂环稠合有芳环或杂芳环；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苄基和取代杂芳基烷基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷氧基、氰基。在本专利技术第一方面的优选实施方式中，X为O或NH；L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-COCH2-、-CO(CH2)2-；和/或R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、环丙基、环己基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、四氢异喹啉基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：F、甲氧基、氰基。根据本专利技术的实施例，本专利技术所述式I所示化合物可以为选自下列的至少一种：甲胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；乙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；异丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；烯丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二甲胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二乙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二正丁胺基二硫代甲酸-2-[4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：X为O或NH；L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-COCH2-、-CO(CH2)2-；和/或R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五、六或七元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；同时，该五、六或七元杂环稠合有芳环或杂芳环；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苄基和取代杂芳基烷基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷氧基、氰基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，各基团的定义满足以下的一项或多项：X为O或NH；L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-COCH2-、-CO(CH2)2-；和/或R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、环丙基、环己基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基，或者与它们所连接的N原子共同形成的四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基、N-乙酰基哌嗪基、N-Boc哌嗪基、N-苯基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、四氢异喹啉基；所述取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：F、甲氧基、氰基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：甲胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；乙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；异丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；烯丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二甲胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二乙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；二正丁胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；环丙胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；环己胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；哌啶-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；吡咯烷-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；2,6-二甲基吗啉-4-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-甲基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-异丙基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-(2-羟乙基)哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-乙酰基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-苯基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-苄基哌嗪-1-二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-[[2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基]乙基]二硫代甲酸基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；苄胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；3-氟苄胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；4-甲氧基苄胺基二硫代甲酸-2-[4-[[4-[(3-丙烯酰胺基苯基)胺]-5-氟嘧啶-2-基]胺]苯氧基乙酯；...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹玉新，翟峥，
申请(专利权)人：北京信辰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11