一种依托考昔的纯化及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。还涉及一种制备依托考昔的方法。采用本发明专利技术所述的制备方法得到的依托考昔成品纯度大于99.9％，杂质F、杂质20和杂质21的总含量小于0.001％，杂质M未检测到。

【技术实现步骤摘要】
一种依托考昔的纯化及制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种纯化依托考昔的方法，还涉及一种制备依托考昔的方法。
技术介绍
依托考昔(etoricoxib)是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，由默沙东公司研发、生产，目前已在全球84个国家和地区上市。依托考昔通过抑制COX-2，减少前列腺素和血栓素生成而发挥解热镇痛抗炎作用，具有起效快、镇痛强，半衰期长、胃肠道反应轻等优点，其临床疗效较传统非甾体抗炎药(NSAIDs)有所提高，同时可以降低胃肠道等不良反应发生率，是已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。在原料药中，任何影响药品纯度的物质均称为杂质。《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质限度的制定提出了明确的要求。同时，在ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)指南中，对于Q3A(R2)新原料药中的杂质和Q3B(R2)新制剂中的杂质的定性和控制进行了详细描述。杂质中有一类是基因毒性杂质(或称为遗传毒性杂质，GenotoxicImpurity，GTI)，是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。其特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。目前，合成依托考昔的方法主要是采用麦克公司报道的方法(参见CN1306425A，实施例2)，该方法以AYTKX01和AYTKX02为原料，经过一锅法合成依托考昔，不分离中间体AYTKX04。用此法得到的产品纯度较低，不易结晶，并且杂质多，尤其是杂质M，其含量大于0.1％，由于其理化性质与原料相近，不易除去，需经过多次精制才能控制限度在0.1％以下，收率损失较大。在依托考昔合成过程中，还不可避免会产生吡啶氮氧化物杂质F，也可能会产生杂质20和杂质21。其中吡啶氮氧化物属于潜在的基因毒性杂质。根据ICHM7对于基因毒性杂质的控制要求，按照TTC计算可接受摄入量时，一个具有诱变性的杂质每天每人摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的(终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一)。由于杂质F、杂质20和杂质21属于同一类杂质，其总量应当按照1.5μg/天进行控制。目前，依托考昔制剂最大规格为120mg，经计算得到，依托考昔制剂中杂质F、杂质20和杂质21的含量限度应为0.00125％。如何进一步减少依托考昔原料药中的杂质含量，是本领域技术人员一致致力解决的问题。
技术实现思路
本专利技术涉及一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的还原剂为还原性金属或三卤化磷。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的还原剂为还原性金属，所述还原反应在酸的存在下进行待纯化的依托考昔原料药。优选地，所述还原反应的反应温度为50-65℃，更优选为60-65℃。优选地，所述还原反应的反应时间为2-4小时，更优选为2-3小时。优选地，还原剂与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.1-1.0)：1。优选地，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的酸选自醋酸、盐酸、硫酸、氯化铵等，优选为氯化铵或醋酸。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的还原性金属为锌或铁。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中还原剂为锌，锌与依托考昔原料药的摩尔比为(0.1-1.0)：1(例如0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1(例如0.15：1，0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)；在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中还原剂为铁，铁与依托考昔原料药的摩尔比为(0.1-1.0)：1(例如0.2：1，0.3：1，0.4：1，0.5：1，0.6：1，0.7：1，0.8：1或0.9：1)，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1(例如0.15：1，0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的三卤化磷为三氯化磷或三溴化磷，优选为三氯化磷；优选地，所述还原反应的反应温度为20-65℃，更优选为20-25℃；优选地，所述还原反应的反应时间为0.25-2小时，更优选反应时间为0.25-0.5小时；优选地，三卤化磷与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-0.15)：1，更优选用量为(0.06-0.1)：1。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法，其中所述的溶剂为四氢呋喃。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法还包括：析晶的步骤，在某些实施方案中，所述析晶包括：反应结束后，反应液过滤，向滤液中加水析出晶体；用四氢呋喃和水的混合溶液洗涤所得晶体，干燥。在某些实施方案中，所述析晶包括：反应结束后，向反应液中加入碱(例如氢氧化钠)调节pH值为9-10，加水析出晶体；用四氢呋喃和水的混合溶液洗涤所得晶体，干燥。在某些实施方案中，本专利技术所述的纯化方法还包括转晶的步骤，在某些实施方案中，所述转晶包括：1)将待转晶的晶体溶于醋酸异丙酯，降温析晶；2)可选地，将所析出的晶体再次溶于醋酸异丙酯，控制温度在60～70℃加入晶种，保温2～3小时，降温析晶。本专利技术还涉及一种制备依托考昔的方法，包括以下操作：1)获得依托考昔原料药，2)采用本专利技术所述的纯化方法对依托考昔原料药进行纯化。在某些实施方案中，获得依托考昔原料药的方法包括：使化合物AYTKX04发生闭环反应，得到依托考昔原料药(AYTKX05)在某些实施方案中，所述闭环反应在有机溶剂中并且在碱的存在下进行，优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃，优选地，所述碱为浓氨水，优选地，所述闭环反应的反应温度为60-65℃，优选地，所述闭环反应的反应时间为3-4小时，优选地，所述闭环反应结束后，分液，向有机相中加入碳酸氢钠，析出固体。在某些实施方案中，本专利技术所述化合物AYTKX04的制备方法包括：使化合物AYTKX01与化合物AYTKX02发生缩合反应，得到化合物AYTKX04，在某些实施方案中，所述缩合反应在有机溶剂中，在缩合剂的存在下，并且在氮气保护下进行，优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃；优选地，所述的缩合剂为叔丁醇钾；优选地，所述的缩合反应包括：将化合物AYTKX01加入到有机溶剂中，氮气保护，加入叔丁醇钾，于15-20℃反应10～20分钟，加入化合物AYTKX02，于30-35℃反应0.8～1.5小时，将反应液倒入醋酸中，于30～40℃反应0.8～1.5小时，析出黄色固体，加入正庚烷，降温至5-10℃搅拌，抽滤，得到化合物AYTKX04。优选地，抽滤后将滤饼用THF/正庚烷(例如1:1(v/v))混合溶液洗涤，得到化合物AYTKX04。在某些实施方案中，本专利技术所述化合物AYTKX01的制备方法包括：使化合物AYTKX17与氧化剂发生氧化反应，得到化合物AYTKX01，优选地，所述氧化反应在有机溶剂中，在催化剂的存在下进行；优选地，所述的有机溶剂为甲醇；优选地，所述的催化剂为钨酸钠；优选地，所述的氧化剂为双氧水；优选地，所述双氧水的浓度为5％-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。

【技术特征摘要】
1.一种依托考昔的纯化方法，包括以下操作：使待纯化的依托考昔原料药与还原剂在溶剂中发生还原反应。2.权利要求1所述的纯化方法，其中所述的还原剂为还原性金属或三卤化磷。3.权利要求1所述的纯化方法，其中：所述的还原剂为还原性金属，所述还原反应在酸的存在下进行待纯化的依托考昔原料药，优选地，所述的酸选自醋酸、盐酸、硫酸、氯化铵等，优选为氯化铵或醋酸。4.权利要求2或3所述的纯化方法，其中所述的还原性金属为锌或铁。5.权利要求2所述的纯化方法，其中所述的三卤化磷为三氯化磷或三溴化磷，优选为三氯化磷。6.权利要求1至5任一项所述的纯化方法，其中所述的溶剂为四氢呋喃。7.权利要求3所述的纯化方法，其中：所述还原反应的反应温度为50-65℃，更优选为60-65℃；优选地，所述还原反应的反应时间为2-4小时，更优选为2-3小时。8.权利要求3或7所述的纯化方法，其中：还原剂与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.1-1.0)：1，优选地，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1；优选地，还原剂为锌，锌与依托考昔原料药的摩尔比为(0.1-1.0)：1(例如0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1(例如0.15：1，0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)；优选地，还原剂为铁，铁与依托考昔原料药的摩尔比为(0.1-1.0)：1(例如0.2：1，0.3：1，0.4：1，0.5：1，0.6：1，0.7：1，0.8：1或0.9：1)，酸与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-1.0)：1(例如0.15：1，0.2：1，0.3：1，0.4：1或0.5：1)。9.权利要求3或7所述的纯化方法，还包括：析晶的步骤，优选地，所述析晶包括：反应结束后，反应液过滤，向滤液中加水析出晶体；用四氢呋喃和水的混合溶液洗涤所得晶体，干燥。10.权利要求5所述的纯化方法，其中：所述还原反应的反应温度为20-65℃，更优选为20-25℃；优选地，所述还原反应的反应时间为0.25-2小时，更优选反应时间为0.25-0.5小时；优选地，三卤化磷与依托考昔原料药的用量摩尔比为(0.05-0.15)：1，更优选用量为(0.06-0.1)：1。11.权利要求10所述的纯化方法，还包括：析晶的步骤，优选地，所述析晶包括：反应结束后，向反应液中加入碱(例如氢氧化钠)调节pH值为9-10，加水析出晶体；用四氢呋喃和水的混合溶液洗涤所得晶体，干燥。12.权利要求9或11所述的纯化方法，还包括转晶的步骤，优选地，所述转晶包括：1)将待转晶的晶体溶于醋酸异丙酯，降温析晶；2)可选地，将所析...

【专利技术属性】
技术研发人员：何阳，李涛涛，许俊博，谢红，
申请(专利权)人：华润双鹤药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11