用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体制造技术

本发明专利技术提供了结合E3泛素连接酶(通常通过cereblon)的杂环化合物(“降解决定子”)，其可原样使用或连接至针对用于治疗目的的经选择靶蛋白的靶向配体，本发明专利技术还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体相关申请的交叉引用本申请要求于2016年5月10日提交的美国申请号62/334,395的优先权权益，其出于所有目的而通过引用并入本文。
本专利技术提供了结合E3泛素连接酶(通常通过cereblon)的杂环化合物(“降解决定子”)，其可原样使用或连接至针对用于治疗目的的经选择靶蛋白的靶向配体，本专利技术还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备方法。
技术介绍
蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP实际上是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I或式II的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.10 US 62/334,3951.式I或式II的化合物：或药学上可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物；其中：A是CR8R9、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；A’是CR1R2、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；A”是CR3R4、C＝O、C＝S、C＝CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH2；X独立地是NH、NR11、CH2、CHR12、C(R12)2、O或S；Z是O、S、CH2、CH(C1-C4烷基)和C(C1-C4烷基)2；n是0、1、2或3；是单键或双键；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R13独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、胺、-NH(脂族基)和-N烷基2；或者R1和R2形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者R3和R4形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者R6和R7形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者R8和R9形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；或者R1和R3形成1、2、3或4碳桥环；或者R1和R7形成1、2、3或4碳桥环；或者R3和R7形成1、2、3或4碳桥环；或者R13和R1形成3、4、5或6碳稠环；或者R13和R6形成3、4、5或6碳稠环；或者R13和R4形成1、2、3或4碳桥环；或者R13和R5形成3、4、5或6碳稠环，其中R5在R13的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R5不在R13的α碳上；R5在每种情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-NH(脂族基)、-N(脂族基)2、-NHSO2(脂族基)、-N(烷基)SO2(脂族基)、-NHSO2(芳基或杂芳基)、-N(脂族基)SO2芳基、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、脂族基，杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和卤代烷基；或者两个R5取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；R10是连接子-靶向配体；Q1、Q2、Q3和Q4独立地选自CH、CR12、N，并且其中在某些实施方式中，所述环中氮原子的数目是0、1、2或3，并且当所述Q是在六元环(未稠合或稠合)中且至少一个是氮时，所述环可为吡啶、二嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪或四嗪，R11独立地选自烷基、烯基、炔基、C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基或杂环；R12独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)(脂族基)、-C(O)O(脂族基)、-NH(脂族基)、-N(脂族基)2、-NHSO2(脂族基)、-N(脂族基)SO2(脂族基)、-NHSO2(芳基或杂芳基)、-N(脂族基)SO2芳基、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、氰基、硝基、亚硝基、-SH、-S烷基、和卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基和杂环；连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；靶向配体是能够结合或结合靶蛋白的部分，并且其中所述靶蛋白选自图1A至8PPPPP中的那些；其中所述化合物满足a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m中的至少一项：n.R1和R3形成1或2碳桥环；o.R1和R13形成3、4、5或6碳稠环；p.R4和R13形成1或2碳桥环；q.A是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；r.A’是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；或s.A”是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2。2.权利要求1所述的化合物，其选自：3.式III的化合物：或药学上可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物，其中m是1或3，并且其它变量如权利要求1中所述。4.式IV或V的化合物：或药学上可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物；其中：其中所述变量如权利要求1中所述，并且要求a、b、c、d、e、f、g、h、i或j中至少一项是：k.R1和R2形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；l.R3和R4形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；m.R6和R7形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；n.R8和R9形成4、5或6元螺杂环或3、4、5或6元螺碳环；o.R1和R3形成1或2碳桥环；p.R1和R13形成3、4、5或6元稠环；q.R4和R13形成1或2碳桥环；r.A是P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；s.A’是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；或t.A”是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2。5.式III的化合物，其选自：6.式VI的化合物：或药学上可接受的盐、N-氧化物或同位素衍生物；其中所述变量如权利要求1中所述，并且在某些实施方式中，要求a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l或m中至少一项是：n.m是3且n不是0；o.R1和R2形成螺环；p.R3和R4形成螺环；q.R6和R7形成螺环；r.R8和R9形成螺环；s.R1和R3形成1或2碳桥环；t.R1和R13形成3、4、5或6碳稠环；u.R4和R13形成1或2碳桥环；v.R13和R5形成3、4、5或6碳稠环；w.R13和R5形成1或2碳桥环；x.A是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；y.A’是SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·菲利普斯，C·G·纳斯沃斯舒克，J·A·亨德森，梁焱科，M·E·菲茨杰拉德，何敏生，R·E·迈克尔，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US