用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺治疗血液恶性肿瘤制造技术

本文提供了治疗、预防、管理和/或改善白血病或骨髓增生异常综合征的方法，包括将2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用于患者。

2-(4-chlorophenyl) -N-((2-(2,6-dioxopyridine-3-yl) -1-oxisoindoline-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide in the treatment of hematological malignancies

This article provides methods for the treatment, prevention, management and/or improvement of leukemia or myelodysplastic syndrome, including 2 (4 chlorophenyl)N ((2 (2,6 dioxapiperidine 3) methyl) 2,2 difluoroacetamide or its mixture of stereoisomers or stereoisomers, pharmaceutically acceptable mutagenesis, etc. Structures, solvents, hydrates, eutectics, inclusions or polymorphs are applied to patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺治疗血液恶性肿瘤1.相关申请案本专利申请要求2016年6月6日提交的美国临时申请no.62/346,344的权益，该临时申请的公开内容全文以引用的方式并入。2.
本文提供了用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体(isotopologue)、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物来治疗、预防、控制和/或改善血液恶性肿瘤的方法。还提供了用于治疗、预防、管理和/或改善血液恶性肿瘤的方法的化合物，其中所述化合物为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。3.
技术介绍
癌症的特征主要在于来源于给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵袭邻近组织、或者恶性细胞通过淋巴或血液传播至局部淋巴结和转移。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，从微小癌前变化开始，这些癌前变化在某些条件下可恶化为赘生物形成。赘生性病变可以克隆进化并产生逐渐增加的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在其中赘生性细胞逃避宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症疗法可涉及根除患者中的赘生性细胞的手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗。Rajkumar等人在NatureReviewsClinicalOncology11,628–630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。目前所有的癌症治疗方法均对患者造成显著的不利影响。例如，由于患者的健康，手术可能是禁忌的，或对患者来说可能是不可接受的。另外，手术可能无法完全移除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织表现出对辐射的敏感性高于正常组织时有效。放射疗法通常还引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一药剂给予。虽然激素疗法可为有效的，但是它通常用于在其他治疗移除大部分癌细胞之后，预防或延缓癌症的复发。关于化学疗法，存在多种可用于治疗癌症的化学治疗剂。大多数癌症化疗药物通过抑制DNA合成，直接或间接通过抑制脱氧核糖核苷酸三磷酸前体的生物合成，以防止DNA复制和伴随的细胞分裂来发挥作用。Gilman等人,Goodman和Gilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第十二版.(McGrawHill,NewYork)。尽管可获得多种化学治疗剂，但是化学疗法具有很多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10部分,1998年。几乎所有化学治疗剂都是有毒的，并且化学疗法会导致显著的并且通常是危险的副作用，包括严重恶心、骨髓细胞减少和免疫抑制。另外，即使施用化学治疗剂的组合，很多肿瘤细胞也具有对化学治疗剂的耐受性或产生对化学治疗剂的耐受性。事实上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有耐受性的那些细胞，通常被证明对其他药物具有耐受性，即使这些药剂通过与具体治疗中使用的那些药物不同的机制来发挥作用。这种现象称为多效药物或多药物耐受性。由于耐药性，很多癌症被证明是或变得标准化学治疗方案难以治愈的。需要施用抗癌剂的安全和有效的剂量和给药方案，所述抗癌剂包括用于治疗血液恶性肿瘤，诸如白血病、霍奇金(Hodgkin)和非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征(MDS)的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。4.
技术实现思路
在一个实施方案中，本文提供了通过将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(“化合物1”)施用于对象来治疗、预防、管理和/或改善血液恶性肿瘤，例如白血病的方法。在一个实施方案中，所述白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，所述AML是复发性或难治性AML。在一个实施方案中，本文提供了一种通过将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺施用于对象来治疗AML的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(“化合物1”)施用于对象来治疗、预防、管理和/或改善骨髓增生异常综合征(MDS)的方法。在一个实施方案中，所述MDS是复发性、耐受性或难治性MDS。在一个实施方案中，本文提供了一种通过将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺施用于对象来治疗MDS的方法。在一个实施方案中，本文提供了通过在一个周期中将有效量的化合物1施用于对象来治疗、预防、管理和/或改善血液恶性肿瘤的方法，其中所述周期包括在28天周期的第1天至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用化合物1。在一个实施方案中，本文提供了一种通过在一个周期中将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺施用于对象来治疗AML的方法，其中所述周期包括在28天周期的第1天至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。在一个实施方案中，本文提供了一种通过在一个周期中将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺施用于对象来治疗复发性或难治性AML的方法，其中所述周期包括在28天周期的第1天至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。在一个实施方案中，本文提供了一种通过在一个周期中将2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺施用于对象来治疗MDS的方法，其中所述周期包括在28天周期的第1天至第5天以约0.1mg至约20mg的剂量施用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗、预防、管理或改善血液癌症的方法，包括将具有以下结构的2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.06 US 62/346,3441.一种治疗、预防、管理或改善血液癌症的方法，包括将具有以下结构的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺：或其立体异构体或立体异构体的混合物、同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物(化合物1)施用于有需要的对象，其中化合物1以约0.1mg至约20mg的剂量施用于所述对象。2.如权利要求1所述的方法，其中所述血液癌症是急性骨髓性白血病。3.如权利要求2所述的方法，其中所述急性骨髓性白血病是难治性或复发性急性骨髓性白血病。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1在28天治疗周期的第1天至第5天施用。5.如权利要求4所述的方法，其中所述治疗周期包括23天的休息期。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1在42天治疗周期的第1天至第5天施用。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1在28天治疗周期的第1天至第3天施用。8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物1在28天治疗周期的第1天至第5天和第15天至第19天施用。9.如权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述治疗周期重复至少一次。10.如权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述治疗周期重复2至4次。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中化合物1以约0.1mg至约10mg的剂量施用。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中化合物1以约0.3mg至约8.1mg的剂量施用。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中化合物1以约0.3mg、0.6mg、1.2mg、2.4mg、3.6mg、5.4mg或8.1mg的剂量施用。14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中化合物1以约0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg或3.6mg的剂量施用。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中给所述对象施用钙、骨化三醇和/或维生素D补充剂中的一者或多者。16.如权利要求15所述的方法，其中在施用化合物1之前，给所述对象施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂中的一者或多者。17.如权利要求15所述的方法，其中在所述周期的第1天施用化合物1之前，给所述对象施用钙、骨化三醇和维生素D补充剂至少3天。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述对象不具有破坏正常钙稳态或阻止钙补充的病症。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，包括施用(2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺)的多晶型物。20.如权利要求1至18中任一项所述的方法，包括施用(2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺)的无定形形式。21.如权利要求1至18中任一项所述的方法，包括施用化合物1的冻干制剂，其中所述冻干制剂包含化合物1、缓冲剂和填充剂。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，还包括施用治疗有效量的第二活性剂或支持性护理疗法。23.如权利要求1至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：索拉雅·卡兰西奥，保罗·霍伦巴赫，安东尼娅·洛佩兹吉罗纳，凯尔·麦克白，迈克尔·普尔德纳德，艾里特·拉普莱，陆刚，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US