2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为JAK抑制剂的一类新化合物、组合物及其应用。具体地，本发明专利技术提供了一类具有强力JAK抑制活性的化合物(如式(1)所示)或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药、代谢产物、同位素衍生物和溶剂合物，及其包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或药物组合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗自身免疫疾病或癌症。

【技术实现步骤摘要】
2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一类具有JAK激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
技术介绍
JAK激酶(Januskinase)和其下游的效应器、信号转导及转录激活蛋白形成了重要的细胞因子信号传导途径——JAK-STAT通路。研究发现JAK-STAT通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活,参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程。JAK激酶是JAK-STAT信号通路中的关键激酶,该酶被发现二十多年后，第一种JAK激酶抑制剂(tofacitinib)于2012年才被批准用于类风湿性关节炎的治疗[NormanP.，SelectiveJAKinhibitorsindevelopmentforrheumatoidarthritis，ExpertOpinInvestigDrugs,2014,23:1067-1077]。在哺乳动物体内,JAK激酶家族中的三成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式(I)：

【技术特征摘要】
2017.09.21 CN 20171085621801.一种化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式(I)：其中，R1为n1为0-2，n2为0-1，n3为0-5，L1为R4和/或R5为H、C1-C3直链烷基；R2为n4为0-3，n5为0-1，n6为0-5，L2为R7和/或R8为H、C1-C3直链烷基；R3为a)H，羟基，氰基，b)C1-C5直链或支链烷基，c)C3-C7环烷基，d)C1-C5直链或支链烷氧基，e)C1-C5直链或支链烷硫基，f)5-7元杂环，g)取代或非取代的五元芳基或者杂芳基，h)取代或非取代的六元芳基或者杂芳基，i)含0-3个杂原子六元芳环或杂芳环并五元或六元环,或含1-3个杂原子五元芳杂环并五元或六元环，如：R6为a)H、羟基，b)-NR'R”，R'、R”为H、C1-C3的烷基，c)C1-C5直链或支链烷基，d)C3-C8环烷基，e)C1-C5直链或支链烷氧基，f)C1-C5直链或支链烷硫基，g)杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述5-7元杂环含有1-2个杂原子，其杂原子选自O和/或N和/或S,当杂原子为N时，N上连接H或C1-C4烷基、C1-C3酰基，优选乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、N,N-二甲酰基；当杂原子为S时，S上连接0-2个氧原子。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代的五元芳基或者杂芳基的结构式为其中：J1和/或J2和/或J3和/或J4为C、N、S、O，R9为C1-C3直链或支链烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代或非取代的五元芳基或者杂芳基的结构式为其中：J1、J2、J3、J4各自独立地为C、N、S、O，R20、R21各自独立地为C1-C3直链或支链烷基。5.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代或非取代的六元芳基或者杂芳基的结构式为其中：Q1、Q2、Q3、Q4、Q5为N或C；R10和/或R11和/或R12为：a)-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、氰基，b)-NR'R”，R'、R”为H、C1-C3的烷基，c)C1-C3烷基、C2-C5炔基、C3-C5环烷基，d)SO2R13，其中R13为H、C1-C3烷基，e)其中q为0-2，M为O、S，R14为H，C1-C5直链或支链烷基，f)其中R15、R16为直链烷基。6.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述取代或非取代的六元芳基或者杂芳基的结构式为其中：Q1、Q2、Q3、Q4、Q5为N或C；R17、R18各自独立地为：a)-H，b)-F、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、氰基，c)-NR'R”，R'、R”为H、C1-C3的烷基，d)C1-C3烷基、C2-C5炔基、C2-C5烯基、C3-C5环烷基，e)SO2R13，其中R13为H、C1-C3烷基，f)其中q为0-2，M为O、S，R14为H，C1-C5直链或支链烷基，g)其中R15、R16为C1-C3的直链烷基，h)-(CH2)t-R19，t为1-2，R19为C3-C5环烷基。7.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中，所述杂环基为五元或六元含氧和/或氮的杂环基，如：8.一种化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式(I)：其中，R1为n1为0-2，n2为0-1，n3为0-5，L1为R4和/或R5为H、C1-C3直链烷基；R2为n4为0-3，n5为0-1，n6为0-5，L2为R7和/或R8为H、C1-C3直链烷基；R3为R22取代的C1-C3烷氧基或者R22取代的C1-C3烷硫基，R22为羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NR'R”、羟基取代的C1-C3烷氧基、氨基取代的C1-C3烷氧基、羟基取代的C1-C3烷硫基、氨基取代的C1-C3烷硫基，其中R'、R”为H、C1-C3的烷基；R6为a)H、羟基，b)-NR'R”，R'、R”为H、C1-C3的烷基，c)C1-C5直链或支链烷基，d)C3-C8环烷基，e)C1-C5直链或支链烷氧基，f)C1-C5直链或支链烷硫基，或者9.一种化合物或其异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：4-苄基氨基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二甲基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二氟苄基)氨基]-2-[[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-6-甲氧基苄基)氨基]-2-[[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[4-氨基-2-氟苄基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-正丁氨基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-(正戊氨基)嘧啶-5-甲酰胺；4-异丁氨基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-新戊氨基嘧啶-5-甲酰胺；4-(异戊氨基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(4-甲基戊基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；4-[(环丙基甲基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(环丁基甲基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(环戊基甲基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(环己基甲基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-环丙基乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-环戊基乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(4-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(4-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3-甲基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-甲基苄基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-乙基苄基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-环丙基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-三氟甲基苄基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氰基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-乙氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-异丙氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-三氟甲氧基苄基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[2-(甲氧甲基)苄基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,3-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-3-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,3-二氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氯-3-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-3-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,3-二甲基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,4-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-4-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氯-4-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-4-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-4-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲氧基-4-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,5-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-5-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氯-5-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-5-氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-5-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[2-(三氟甲基)-5-氟苄基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲氧基-5-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,5-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-6-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基-6-氯苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3,5-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(3,5-二甲氧基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,3,6-三氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,3,5-三氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,6-二氟-3-甲基苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氯-3,6-二氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2,4,6-三氟苄基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-(苯乙氨基)嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(3-甲基苯乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(3-甲氧基苯乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟苯乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲基苯乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-甲氧基苯乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[(2-氟-6-氯苯乙基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[(2-氟吡啶-3-基)甲基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[(2-乙氧基吡啶-3-基)甲基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-[[(2-叔丁氧基吡啶-3-基)甲基]氨基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-[[...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，刘彦生，李兴福，胡晨明，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11