1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法技术

本发明专利技术的1,2,3‑三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法属于有机合成的技术领域。所述的1,2,3‑三氮唑醇类衍生化布洛芬，具有如下的结构式：

【技术实现步骤摘要】
1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法
本专利技术属于有机合成的
，特别涉及1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬及其制备方法。
技术介绍
布洛芬是临床上广泛应用的非甾体抗炎药，许多临床研究表明，布洛芬相对于其他类型的退烧药物，退热效果好，不良反应少，而且能相对缩短病程。布洛芬虽然具有良好的安全性，但长期使用布洛芬仍会引起肠胃黏膜的刺激、溃疡以及肾功能损害等不良反应。有关布洛芬酯衍生物的研究表明，布洛芬酯化后的产物在胃中不会被水解，从而有效地降低了对胃的刺激。而布洛芬的抗炎作用是通过抑制花生四烯酸的环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，以减少前列腺素的合成，从而使前列腺素所导致的局部组织充血、肿胀、发热得到减轻。COX存在三种同工酶：COX-1、COX-2和COX-3。其中COX-1有保护胃肠道、维持正常的肾功能和凝血的作用；COX-2参与炎症、细胞增生和神经退行性疾病的过程；COX-3具有介导疼痛的作用。目前布洛芬结构修饰的主要方向是通过结构改造提升布洛芬对COX-2的选择性。利用前药原理将羧酸基修饰成其他基团，从而减小对肠胃道的刺激，以及利用拼合原理将布洛芬与具有相似或不同药理作用的药物通过共价键相连，以增强布洛芬的抗炎活性或产生新的药理活性。但传统的布洛芬酯化所设计的1,2,4-三氮唑构筑基团繁杂，耗时耗力。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服
技术介绍
存在的不足，提供一类新型的布洛芬酯衍生物及其制备方法。本专利技术的技术问题通过以下技术方案解决：一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬，其特征在于，具有如下的结构式：一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬的制备方法，其特征在于，将1.0当量的布洛芬在0℃条件下溶解在二氯甲烷中，在惰性气氛下向其中加入1.1当量的草酰氯，滴加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作催化剂，反应4小时，将溶剂旋干，除去过量的草酰氯，所得产物重新溶解在三氯甲烷中，并加入3.0当量的三乙胺，再加入1.2当量的苄基保护三氮唑醇类化合物，反应3小时，调节反应体系至中性，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析提纯产物，得到1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物。有益效果：1、本专利技术在结构式中引用单环1，2，3-三氮唑，使得产物在代谢转化、氧化还原、酸碱环境及热条件下均具有相当强的稳定性。2、本专利技术利用三氮唑独特的性质，再通过苄基保护，提高分子的溶解性，继而再进行布洛芬酯化反应后，制备的产物的吸收速率、最大血药浓度和生物利用度都得到了全面的改善，更加有利于该药物的临床用药。3、本专利技术的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物合成方法简单，原料易得，在很大程度上扩展了布洛芬酯化的合成方法。4、本专利技术的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬类化合物的溶解性好，易溶解在二氯甲烷、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、乙醚等有机溶剂。具体实施方式下面通过具体实施例进一步说明本专利技术的制备方法及产物的特征。实施例1:2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备方法：化合物a的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入苯丙炔酸乙酯(0.5g，2.87mmol)，加入13mL的DMSO(二甲基亚砜)搅拌均匀，缓慢加入NaN3(0.280g，4.3mmol)，加热至60℃，反应6小时，冰浴下加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析提纯，乙酸乙酯和石油醚(1/2，v/v)为洗脱剂进行分离，产物为白色固体，记为化合物a，收率99％。化合物b的制备：在50mL圆底烧瓶中，加入化合物a(0.5g，2.3mmol)，溶解在15mL的丙酮中，充分溶解后，加入K2CO3(0.636g，4.6mmol)，滴加苄溴(0.414mL，3.45mmol)，室温下反应8小时，TLC监测反应完全，减压旋转旋去溶剂，硅胶炒样，柱层析提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(5/1，v/v)，得到无色油状产物，记为化合物b，收率为83％。化合物c的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入化合物b(0.5g，1.64mmol)，在惰性气体和冰浴保护下加入无水乙醚10mL，通过滴液漏斗加入LiAlH4(0.125g，3.28mmol)的7mL无水乙醚溶液，回流反应2小时，TLC监测反应完全，滴加几滴甲醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(2/1，v/v)，最后得到白色固体化合物，记为化合物c，收率为95％。2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入布洛芬(0.5g，2.42mmol)，在冰浴条件下溶解在12mL的二氯甲烷中，搅拌均匀后，氮气保护下滴加草酰氯(2.66mmol)，滴加几滴DMF作催化剂，反应体系有小气泡冒出，TLC监测反应，4小时后，将上述溶液旋干，除去过量的草酰氯，加入10mL三氯甲烷，在冰浴下再加入1.035mL(7.25mmol)的三乙胺，氮气保护滴加5mL化合物c(0.764g，2.904mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应，TLC监测反应完全，三小时后加入5％的NaHCO3溶液处理反应调节反应体系至中性，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(4/1，v/v)，最后得到无色油状化合物即为2,4,5-三取代三氮唑醇衍生化布洛芬，收率为78％。实施例2:1,4-二取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备方法：化合物d的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入苄基叠氮(0.5g，3.77mmol)，加入16mL的叔丁醇和水混合溶剂(v/v＝3/1)搅拌均匀，加入L-抗坏血酸钠(0.094g，20％mmol)，五水硫酸铜(0.094g，10％mmol)在冰浴下搅拌三十分钟，缓慢加入丙炔酸乙酯(0.406g，4.147mmol)，室温下反应8小时，TLC监测反应完全，加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯和氨水萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析提纯，乙酸乙酯和石油醚(1/8，v/v)为洗脱剂进行分离，产物为白色固体，记为化合物d，收率78％。化合物e的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入化合物d(0.5g，2.16mmol)，在惰性气体和冰浴保护下加入无水乙醚10mL，通过滴液漏斗加入7mLLiAlH4(0.164g，4.32mmol)的无水乙醚溶液，回流反应2小时，TLC监测反应完全，滴加几滴甲醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析提纯，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(2/1，v/v)，最后得到白色固体化合物，记为化合物e，收率为91％。1,4-二取代三氮唑醇衍生化布洛芬的制备：在25mL圆底烧瓶中，加入布洛芬(0.5g，2.42mmol)，在冰浴条件下溶解在12mL的二氯甲烷中，搅拌均匀后，氮气保护下滴加草酰氯(2.66mmol)，滴加几滴DMF作催化剂，反应体系有小气泡冒出，TLC监测反应，4小时后，将上述溶液旋干，除去过量的草酰氯，加入10mL三氯甲烷，在冰浴下再加入1.035mL(7.25mmol)的三乙胺，氮气保护滴加5mL化合物e(0.549g，2.904mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应，TLC监测反应完全，三小时后加入5％的NaHCO3溶液调节反应体系至中性，乙酸乙酯萃取，无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,2,3‑三氮唑醇类衍生化布洛芬，其特征在于，具有如下的结构式：

【技术特征摘要】
1.一种1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬，其特征在于，具有如下的结构式：2.一种权利要求1所述的1,2,3-三氮唑醇类衍生化布洛芬的制备方法，其特征在于，将1.0当量的布洛芬在0℃条件下溶解在二氯甲烷中，在惰性气氛下向其中加入1.1当量的草酰氯，滴加N,N-二甲基甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋志光，于炜玮，赵凯，鞠东原，任爱民，刘志辉，史晓东，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22