一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物制备技术领域，尤其是一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法，包括以下步骤；将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下，通过加热反应将化合物A结构中的羧基转变成酰氯；得到的马来酰亚胺基烷基酰氯在溶剂和各类型化合物B混合，在有机或无机碱的作用下，通过酰基化反应生成化合物C；化合物C在溶剂和酸或者碱的作用下，脱除肼端的保护基，得到含有酰肼结构马来酰亚胺基烷基酰肼，本发明专利技术以廉价易得的马来酰亚胺基烷基酸为起始原料，经过三步反应得到化合物马来酰亚胺基烷基酰肼，合成路线收率较高，产品适合用于抗体偶联药物的研发与生产，合成方法涉及的操作简便、安全可控，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，尤其涉及一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法。
技术介绍
马来酰亚胺基烷基酰肼是一种含有酰肼结构的蛋白质交联剂，其结构中的马来酰亚胺基端可以与蛋白结构中的巯基发生化学偶联，另一端的酰肼结构可以与化学中的基团发生化学反应，最终获得蛋白与化学药的桥接偶联，使药物具备靶向作用，是抗体偶联（ADC）药物的关键试剂，已报道的马来酰亚胺基烷基酰肼合成方法，存在起始原料价格高、纯度差、单一酰肼选择性差、收率低等问题，国内外抗体偶联药物行业对高纯度、低成本的马来酰亚胺基烷基酰肼需求越来越大，设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义；关于马来酰亚胺基烷基酰肼的合成方法，目前合成路线很少，其中一条合成路线，路线如结构（IV）所示：结构（IV）；该路线使用马来酰亚胺基烷基酸琥珀酰亚胺酯作为原料，该原料价格较昂贵，性质不稳定，容易聚合，同时由于使用水合肼做原料，存在单保护选择性差，产品纯度低的缺点，大大过量使用水合肼虽然解决了选择性的问题，但也存在浓缩反应液时危险系数高，水和肼残留具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；步骤一、将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下，通过加热反应将化合物A结构中的羧基转变成酰氯，所述化合物A与氯化亚砜的摩尔量之比为1.0:1.0‑1.0:2.0，所述加热反应温度为25℃‑80℃，反应时间1‑8h；其具体制备过程如结构式（I）所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有酰肼结构异双功能蛋白质交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；步骤一、将马来酰亚胺基烷基酸即化合物A在溶剂和氯化亚砜作用下，通过加热反应将化合物A结构中的羧基转变成酰氯，所述化合物A与氯化亚砜的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.0，所述加热反应温度为25℃-80℃，反应时间1-8h；其具体制备过程如结构式（I）所示：结构式（I）；步骤二、将步骤一得到的马来酰亚胺基烷基酰氯在溶剂和各类型化合物B混合，在有机或无机碱的作用下，通过酰基化反应生成化合物C，所述酰氯与化合物B的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.2，反应时间1-8h；其具体制备过程结构式（II）所示：结构式（II）；步骤三、将步骤二得到的化合物C在溶剂和酸或者碱的作用下，脱除肼端的保护基，得到含有酰肼结构马来酰亚胺基烷基酰肼，所述化合物C与酸的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:1.5，反应时间1-8h；所述化合物C与碱的摩尔量之比为1.0:1.0-1.0:2.0；其具体制备过程结构式（III）所示：结构式（III）。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：吕敏杰，王桂春，柳敏，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32