本发明专利技术公开了一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂及其制备方法，先将多肽类药物溶于PBS缓冲液，加入乳化剂A并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加油相至澄清透明，得含多肽类药物的W/O型纳米乳，再将W/O型纳米乳作为油相，加入乳化剂B与助乳化剂并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加PBS缓冲液至澄清透明，得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳，将凝胶骨架材料加入到上述含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳中，待其充分溶胀，再调节pH值至6.5，轻微搅拌至凝胶自然形成，即得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂。本发明专利技术制备工艺简单，条件温和，有利于保持多肽类药物的活性，可工业化生产；制得的复合纳米乳粒径小，渗透性强，易于药物穿透。
【技术实现步骤摘要】
一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种透皮制剂，特别涉及一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂及其制备方法。
技术介绍
多肽类药物为生物大分子药物，其具有影响和调节机体生理、生化及病理过程的功能。多肽类药物可以通过现代生物工程技术、基因工程或人工合成手段生产制备。与化学药物相比，多肽类药物由于具有良好的选择性和生物活性，往往疗效显著、不良反应小、安全性高，很少引起严重的免疫反应，在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效。多肽药物虽然具有独特的优势，但也有不足之处：即多肽分子的稳定性较差，易受消化系统酸、酶的影响而失活，故常采用注射给药；同时由于其半衰期较短，需要长期连续给药以维持其药效，给患者带来极大的痛苦和不便。因此，开发体内外稳定性好、使用安全方便、长效稳定释放、生物利用度较高的新型蛋白多肽类药物非注射给药系统具有重要的研究意义和应用价值。多肽类药物非注射途径包括鼻腔、直肠、口服、肺部吸收、透皮吸收等给药途径。其中，透皮给药系统与其他常用药物剂型相比主要具有以下优势：避免了口服给药会发生的胃肠道酶解和肝脏首过效应；延长了药物作用时间，减少用药次数，改善病人的顺应性；维持恒定的血药浓度，增强了疗效，减少了副作用；患者可自主用药，并随时可中断给药。虽然透皮给药系统具有以上优势，但其也有局限性，特别是多肽这类水溶性大分子药物，很难透过角质层屏障进入真皮层被毛细血管吸收从而进入体循环。近年来，采用物理学手段提高蛋白多肽类药物的透皮吸收的新技术获得了长足进展。离子导入法、电致孔法、超声波法、光机械波法等新技术单独使用或协同作用，已成功地运用于增加多种蛋白多肽类药物(如胰岛素、干扰素α2b、促黄体激素释放激素等)的透皮转运。不过这些技术往往需要借助于高端仪器才能产生一定的透皮吸收效果，仍不能满足普通患者的日常用药需求。相比于物理透皮新技术的突破，多肽类药物透皮新剂型上的进展仍十分有限，尚没有适合临床使用的产品上市。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂的制备方法。本专利技术的另一目的是提供通过上述制备方法得到的含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂的制备方法，包含如下步骤：(1)将多肽类药物溶于PBS缓冲液，加入乳化剂A并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加油相至澄清透明，得含多肽类药物的W/O型纳米乳；其中，PBS缓冲液、乳化剂A、油相按质量比(1～10):(30～50):(40～69)配比；(2)将所得W/O型纳米乳作为复合纳米乳的油相，加入乳化剂B与助乳化剂并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加PBS缓冲液至澄清透明，得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳；其中，W/O型纳米乳、乳化剂B、助乳化剂、PBS缓冲液按质量百分比(1～40):(3～40):(1～32):(50～95)配比；乳化剂与助乳化剂按质量比6:1～1:2配比；(3)将凝胶骨架材料加入到上述含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳中，待其充分溶胀，再调节pH值至6.5，轻微搅拌至凝胶自然形成，即得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶；其中，凝胶骨架材料占W/O/W型复合纳米乳质量的0.5％～2％。优选的，步骤(1)中所述的多肽类药物为促皮质素、锌促皮质素、磷锌促皮质素、明胶促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质18肽、甘精促皮质18肽、锌促皮质24肽、促皮质24肽、促皮质25肽、促皮质28肽、促性腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素(CHRH)、生长激素抑制素(CHIH)、促黑色素细胞抑制激素(MRIH)、促黑色素细胞释放激素(MRH)、催乳素释放激素(PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、促皮质素释放激素(LRH)、醋酸亮丙瑞林(LPA)、戈舍瑞林、曲普瑞林、胸腺素、胰岛素、胰高血糖素、降钙素、十肽血管紧张肽Ⅰ、八肽血管紧张肽Ⅱ、七肽血管紧张肽Ⅲ、脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、谷胱甘肽、棕榈酰二肽-5、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5、棕榈酰四肽-7、棕榈酰五肽-3、棕榈酰六肽、棕榈酰六肽-6、肉豆蔻五肽-11、乙酰四胜肽-5、乙酰基六肽-8、乙酰基八肽-1、二肽蛇毒素、五肽-3、六肽-8、六肽-9、六肽-10、肌肽、三肽-1、二肽-2、二肽-4、铜胜肽中的一种或多种。优选的，步骤(1)中所述的乳化剂A为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85中的一种与吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85中的一种按质量比9:1～1:9复配而成。优选的，步骤(1)中所述的油相为中链甘油三酯(MCT)、大豆油、薄荷油、橄榄油、茶油、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯、油酸、油酸乙酯、辛酸癸酸甘油三酯中的一种或多种。优选的，步骤(2)中所述的乳化剂B为平平加-O、OP-10、蓖麻油聚氧乙烯醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)中的一种或多种。优选的，步骤(2)中所述的助乳化剂为甘油、丙二醇、正丁醇、乙醇、卡必醇中的一种或多种。优选的，步骤(3)中所述的凝胶骨架材料为卡波姆、黄原胶、明胶、卡拉胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。优选的，步骤(2)中所述的含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳的平均液滴直径在20nm～100nm。优选的，步骤(3)中所述的含多肽类药物复合纳米乳凝胶的透皮制剂中多肽类药物的终浓度为500μg/mL。本专利技术还提供由上述制备方法制得的含多肽类药物复合纳米乳凝胶的透皮制剂。采用低能乳化法制备含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳，多肽类药物被包载于复合纳米乳的内水相中，再向含多肽类药物的复合纳米乳中加入凝胶基质，自然溶胀形成水凝胶后用于多肽类药物的透皮给药。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：(1)制备工艺简单，条件温和，有利于保持多肽类药物的活性，且易于工业化生产；(2)复合纳米乳的构成组分是良好的透皮吸收促进剂，可改变角质层的流动性，使其细胞紧密连接变得松散，易于药物穿透；(3)纳米乳粒径小，渗透性强，容易跨越细胞间隙或进入毛囊等部位，提高了透皮吸收率；(4)将纳米乳固定在水凝胶中，易涂展、无油腻、易洗除，顺应性好；(5)水凝胶中的壳聚糖组分能够改变角质层角蛋白的二级结构，同时增加角质层的含水量，增强角质细胞膜的流动性，提高药物的透皮吸收效果；(6)通过调整水凝胶基质比例，可实现长效控释给药。附图说明图1为本专利技术实施例2中制得的含醋酸亮丙瑞林的W/O/W型复合纳米乳的透射电镜图；图2为本专利技术实施例2中制得的含醋酸亮丙瑞林的W/O/W型复合纳米乳的粒度分布图；图3为本专利技术实施例2中制得的含醋酸亮丙瑞林的W/O型纳米乳的体外透皮释放曲线；图4为本专利技术实施例2中制得的含醋酸亮丙瑞林的W/O/W型复合纳米乳的体外透皮释放曲线；图5为本专利技术实施例2中制得的含醋酸亮丙瑞林的W/O/W型复合纳米乳凝胶的体外透皮释放曲线。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。实施例1将醋酸亮丙瑞林本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)将多肽类药物溶于PBS缓冲液，加入乳化剂A并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加油相至澄清透明，得含多肽类药物的W/O型纳米乳；其中，PBS缓冲液、乳化剂A、油相按质量比(1～10):(30～50):(40～69)配比；(2)将所得W/O型纳米乳作为复合纳米乳的油相，加入乳化剂B与助乳化剂并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加PBS缓冲液至澄清透明，得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳；其中，W/O型纳米乳、乳化剂B、助乳化剂、PBS缓冲液按质量百分比(1～40):(3～40):(1～32):(50～95)配比；乳化剂与助乳化剂按质量比6:1～1:2配比；(3)将凝胶骨架材料加入到上述含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳中，待其充分溶胀，再调节pH值至6.5，轻微搅拌至凝胶自然形成，即得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶；其中，凝胶骨架材料占W/O/W型复合纳米乳质量的0.5％～2％。
【技术特征摘要】
1.一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)将多肽类药物溶于PBS缓冲液，加入乳化剂A并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加油相至澄清透明，得含多肽类药物的W/O型纳米乳；其中，PBS缓冲液、乳化剂A、油相按质量比(1～10):(30～50):(40～69)配比；(2)将所得W/O型纳米乳作为复合纳米乳的油相，加入乳化剂B与助乳化剂并搅拌均匀，室温下边搅拌边滴加PBS缓冲液至澄清透明，得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳；其中，W/O型纳米乳、乳化剂B、助乳化剂、PBS缓冲液按质量百分比(1～40):(3～40):(1～32):(50～95)配比；乳化剂与助乳化剂按质量比6:1～1:2配比；(3)将凝胶骨架材料加入到上述含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳中，待其充分溶胀，再调节pH值至6.5，轻微搅拌至凝胶自然形成，即得含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶；其中，凝胶骨架材料占W/O/W型复合纳米乳质量的0.5％～2％。2.根据权利要求1所述的一种含多肽类药物的W/O/W型复合纳米乳凝胶透皮制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的多肽类药物为促皮质素、锌促皮质素、磷锌促皮质素、明胶促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质18肽、甘精促皮质18肽、锌促皮质24肽、促皮质24肽、促皮质25肽、促皮质28肽、促性腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素、生长激素抑制素、促黑色素细胞抑制激素、促黑色素细胞释放激素、催乳素释放激素、催乳素抑制激素、促皮质素释放激素、醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、胸腺素、胰岛素、胰高血糖素、降钙素、十肽血管紧张肽Ⅰ、八肽血管紧张肽Ⅱ、七肽血管紧张肽Ⅲ、脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、谷胱甘肽、棕榈酰二肽-5、棕榈酰三肽-1、棕榈酰三肽-5、棕榈酰四肽-7、棕榈酰五肽-3、棕榈酰六肽、棕榈酰六肽-6、肉豆蔻五肽-11、乙酰四胜肽-5、乙酰基六肽-8、乙酰基八肽-1、二肽蛇毒素、五肽-3、六肽-8...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵子明，印晓星，姜雪，王联民，贾瑞巧，何井亮，
申请(专利权)人：江苏远恒药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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