贝利司他的多晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及贝利司他的多晶型。本发明专利技术还涉及用于制备贝利司他的多晶型的方法。本发明专利技术还涉及所述贝利司他的多晶型的药物组合物及其在治疗有此需要的患者中的用途。

Polymorphism of Bellistat and its preparation method

The present invention relates to the polymorphic form of belista. The invention also relates to a method for preparing a polymorph of belista. The invention also relates to the polymorphic pharmaceutical composition of belista and its use in the treatment of patients with such needs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贝利司他的多晶型及其制备方法专利
本专利技术涉及贝利司他(Belinostat)的多晶型及其制备方法。本专利技术进一步描述了包含贝利司他的多晶型的药物组合物及其在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途。专利技术背景贝利司他，化学上称为(2E)-N-羟基-3-(3-苯基氨磺酰基苯基)丙烯酰胺，由式I表示。贝利司他是药物的有效成分，并且预期用于静脉给药。它是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，适用于治疗具有复发或顽固性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的患者。式I表示的贝利司他描述于WO2002/030879中。该PCT申请的实施例7描述了贝利司他的制备，其中在用乙腈和乙醚洗涤后分离产物，且该产物具有172℃的熔点。国际专利申请WO2009/040517描述了一种合成贝利司他的方法，其中将产物从乙醇：水中重结晶，并且据称产生了贝利司他的不规则形状的双折射晶体的聚集物。然而，该申请没有提供任何关于光谱表征数据的明确信息，并且也没有具体鉴定贝利司他的多晶型。合成贝利司他的方法也描述于Wang等人J.Med.Chem.2011,54,4694–4720中，其中通过使用甲醇和二氯甲烷的柱色谱法纯化贝利司他。柱色谱是耗时的方法，且因此对于API的商业生产并不理想。化合物的特定多晶型可具有不同于任何其他结晶形式或无定形形式的物理性质，并且这些性质可显著影响化合物的化学和药学加工，特别是当以商业规模制备或使用化合物时。例如，化合物的每种晶型可以显示出物理性质的差异，例如晶体尺寸和形状，熔点，密度，吸湿性和稳定性。化合物的不同晶型可具有不同的热力学稳定性。通常，更稳定的形式，例如更稳定的晶型，通常是商业规模的配制和加工的更适合的物理形式。因此，对具有所期望加工性能(例如易于纯化和储存稳定)的贝利司他的固体形式存在需求。同时，对有助于转化成其他多晶型的中间晶型存在需求。药学上有用的化合物或其盐的新多晶型和溶剂合物也可提供改善API的性能特征的机会。提供在纯度和收率方面具有更好质量的最终API的产品，可以提供优势。现在已经发现，在某些条件下，可以制备贝利司他的溶剂化以及非溶剂化多晶型。因此，本专利技术涉及具有有利特性的贝利司他的新多晶型。这些有利的性质可以是例如高化学纯度，低含量残留溶剂和持久的储存稳定性等。类似期望的是有利的形态/晶体习性、对热和机械应激的稳定性以及对多晶型转化的抗性。专利技术概述本专利技术涉及贝利司他的多晶型及其制备方法。本专利技术进一步涉及包含该贝利司他的多晶型的药物组合物及其在治疗有此需要的患者中的用途。在第一方面，本专利技术涉及贝利司他的丙酮溶剂合物。在第二方面，本专利技术涉及贝利司他的结晶丙酮溶剂合物。在第三方面，本专利技术涉及用于制备贝利司他的丙酮溶剂合物的方法，它包括下列步骤：a.使贝利司他接触丙酮；以及b.分离贝利司他的丙酮溶剂合物。在第四方面，本专利技术涉及贝利司他的晶型I，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案包含在约14.7、20.8、21.2和26.4±0.2度2-θ的峰。在第五方面，本专利技术涉及用于制备贝利司他的晶型I的方法，它包括下列步骤：a.将贝利司他的丙酮溶剂合物溶于极性质子溶剂；b.向步骤a)的溶液中加入适合的抗溶剂；以及c.分离贝利司他的晶型I。在第六方面，本专利技术涉及贝利司他的晶型I，其中贝利司他的晶型I可通过包含下列步骤的方法得到：a.将贝利司他的丙酮溶剂合物溶于极性质子溶剂；b.向步骤a)的溶液中加入适合的抗溶剂；以及c.分离贝利司他的晶型I。在第七方面，本专利技术涉及用于制备贝利司他的晶型I的方法，它包括下列步骤：a.使贝利司他的丙酮溶剂合物接触水；以及b.分离贝利司他的晶型I。在第八方面，本专利技术涉及贝利司他的晶型I，其中贝利司他的晶型I可通过包含下列步骤的方法得到：a.使贝利司他的丙酮溶剂合物接触水；以及b.分离贝利司他的晶型I。在第九方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含贝利司他的丙酮溶剂合物或贝利司他的晶型I或其混合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在第十方面，本专利技术涉及治疗癌症的方法，它包括施用治疗有效量的贝利司他的丙酮溶剂合物或贝利司他的晶型I或其混合物。在第十一方面，本专利技术涉及治疗复发或顽固性外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)或恶性胸腺瘤的方法，它包括施用治疗有效量的贝利司他的丙酮溶剂合物或贝利司他的晶型I或其混合物。在第十二方面，本专利技术提供制备药物组合物的方法，它包括下列步骤：将贝利司他的丙酮溶剂合物或贝利司他的晶型I或其混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。定义如本申请中所用，术语“环境温度”是指从约15℃至35℃范围的温度，优选环境温度是指约20℃至30℃的温度，更优选25℃的温度。如本申请中所用，术语“抗溶剂”是指当与贝利司他的溶液组合时降低贝利司他在溶液中的溶解度、在某些情况下自发地且在其他情况下用额外步骤例如播晶种、冷却、刮擦和/或浓缩引起结晶或沉淀的液体。如本申请中所用，术语“溶剂合物”是指含有化学计量或非化学计量的结合在晶体结构中的溶剂的结晶固体加合物。如本申请中所用，术语“接触”包括混合、添加、浆化、搅拌或其组合。如本申请中所用，术语“约”应解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。这类属于将根据具体情况确定。这最至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。如本申请中所用，术语“烷基”是指直链、支链或环状烃基，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基和环己基。涉及分析表征如X射线粉末衍射(XRPD)峰位置或TGA热谱图吸热/放热峰位置的术语“基本上相同”意味着考虑典型的峰位置和强度变化。例如，本领域技术人员将理解，峰位(2θ)将显示一些仪器间变异性，典型地大到0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示仪器间变异性以及由于结晶度、优选取向、所制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素引起的变异性，并且应当仅视为定性测量。缩写XRPDX射线粉末衍射TGA热重分析13C-NMR碳-13核磁共振IR红外光谱法HPLC高效液相色谱法附图简要说明图1；表示本专利技术贝利司他的结晶丙酮溶剂合物的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图2；表示本专利技术贝利司他的结晶丙酮溶剂合物的热重(TGA)分析。图3；表示本专利技术贝利司他的晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图4；表示本专利技术贝利司他的晶型I的热重分析(TGA)。专利技术详述已经进行了关于贝利司他的研究以开发具有有益性质的多晶型形式。研究了广泛的不同极性的重结晶溶剂。一种溶剂合物被鉴定为目标物，它是贝利司他的丙酮溶剂合物。从这些溶剂的大多数中，获得了贝利司他的单一非溶剂化晶型，在下文将其称为“贝利司他的晶型I”。可以使用各种技术表征根据本专利技术的贝利司他的多晶型。表征方法的实例包括但不限于单晶X射线衍射，X射线粉末衍射(XRPD)，模拟粉末X射线图案，固态13C-NMR，拉曼光谱法，红外光谱法(IR)，水分吸附等温线，热重分析(TGA)，差示扫描量热法(DSC)和热台技术。通过X射线粉末衍射(XRPD)和热重分析(TGA)表征了贝利司他的丙酮溶剂合物和晶型I。在第一方面，本专利技术涉及贝利司他的丙酮溶剂合物。本专利技术涉及贝利司他的丙酮溶剂合物，其中贝利司他与丙酮溶剂的摩尔比约为1：0.75-0.95。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.贝利司他的丙酮溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.26 IN IN2016110254831.贝利司他的丙酮溶剂合物。2.根据权利要求1的贝利司他的丙酮溶剂合物，它包含约8.5±1％重量的丙酮。3.根据权利要求1的贝利司他的丙酮溶剂合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案包含在约16.3、18.2、21.0和22.3±0.2度2-θ的峰。4.根据权利要求3的贝利司他的丙酮溶剂合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案还包含在约4.1、8.2、15.8和21.3±0.2度2-θ的峰。5.根据权利要求1的贝利司他的丙酮溶剂合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案基本上与图1中所示的相同。6.用于制备贝利司他丙酮溶剂合物的方法，它包括下列步骤：a.使贝利司他接触丙酮；以及b.分离贝利司他丙酮的溶剂合物。7.根据权利要求6的方法，其中在10-70℃，优选15-60℃进行步骤a)。8.根据权利要求6的方法，其中步骤a)进行10分钟至12小时，优选20分钟至4小时。9.贝利司他的晶型I，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案包含在约14.7、20.8、21.2和26.4±0.2度2-θ的峰。10.根据权利要求9的贝利司他的晶型I，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案还包含在约11.2、13.7和16.7±0.2度2-θ的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·马莱，S·乌帕德亚，S·K·夏尔马，H·阿查里雅，G·辛格，S·拉希里，W·卡布里，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN