【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种改进的瑞博西尼及其盐的制备方法相关专利申请的交叉引用本专利申请要求于2017年10月27日提交的印度专利申请No.201711038128的优先权，其全部内容通过引用合并于此。专利
本专利技术涉及一种改进的式Ⅰ化合物的制备方法，其中，PG为胺保护基；用于合成瑞博西尼(ribociclib)或其盐。本专利技术还涉及一种将式Ⅰ化合物转化为式Ⅲ化合物的改进方法，其中PG为胺保护基；本专利技术还涉及一种改进的合成瑞博西尼或其盐，特别是制备瑞博西尼的琥珀酸盐和三氟乙酸盐的方法。本专利技术进一步提供了用于制备式A化合物的绿色化学方法，其中PG为胺保护基；用于合成瑞博西尼或其盐。在另一个方面，本专利技术提供瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新晶型。本专利技术进一步提供了用于制备这种瑞博西尼琥珀酸盐和瑞博西尼三氟乙酸盐的新晶型的方法。本专利技术还涉及药物组合物，其包含瑞博西尼琥珀酸盐的晶型和至少药学上可接受的载体。它还涉及这种组合物在治疗有需要的患者中的用途。专利技术背景瑞博西尼，7-环戊基-N，N-二甲基-2-(((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺，由式V表示瑞博西尼以其琥珀酸盐的形式被批准为，它是药物KISQALITM的有效成分。瑞博西尼的琥珀酸盐由式VI表示，KISQALITM与芳香酶抑制剂联合使用，可作为基于内分...
【技术保护点】
1.一种制备式V化合物或其盐的方法，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 IN IN2017110381281.一种制备式V化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
a)在金属卤化物催化剂和碱的存在下，使式I化合物，
其中PG是胺保护基；
与式II化合物，
反应，以得到式III化合物，
其中PG是胺保护基；
b)使III化合物脱保护，得到式IV的酸加成盐，
其中X-是所述酸的离子；
c)将式IV化合物转化为式V化合物，
d)任选地，将式V化合物转化为盐。
2.一种制备式V化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
a)使式A化合物,
其中PG是胺保护基；
与锌和乙酸反应，以得到式I化合物，
其中PG是胺保护基；
b)在金属卤化物催化剂和碱的存在下，使式I化合物与式II化合物，
反应，以得到式III化合物，
其中PG是胺保护基；
c)使III化合物脱保护，得到式IV的酸加成盐，
其中X-是所述酸的离子；
d)将式IV化合物转化为式V化合物，
e)任选地，将式V化合物转化为盐。
3.一种制备式A化合物的方法，
其中PG是胺保护基；
包括在碱的存在下在水中式B化合物，
其中X选自溴和氯；
与式C化合物的反应,
其中PG是胺保护基。
4.一种制备式V化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
a)在碱的存在下在水中，使式B的化合物，
其中X选自溴和氯；
与式C的化合物，
其中PG是胺保护基；
反应，以得到式A化合物，
其中PG是胺保护基；
b)将式A化合物转化为式V化合物，
c)任选地，将式V化合物转化为盐。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、N，N-二异丙基乙胺及其混合物。
6.根据权利要求4的方法，其中步骤b)包括以下步骤：
d)使式A化合物与锌和乙酸反应以获得式I化合物，
其中PG是胺保护基；
e)在碱的存在下，使式I化合物与式II化合物，
反应，以获得式III化合物
其中PG是胺保护基；
f)使III化合物脱保护，得到式IV的酸加成盐，
其中X-是所述酸的离子；
g)将式IV化合物转化为式V化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤e)在金属卤化物催化剂的存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中PG选自由以下组成的组：叔丁氧羰基(Boc)、邻苯二甲酰基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trityl)、羧苄基(Cbz)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、亚苄基、甲磺酰基(Mesyl)、甲苯磺酰基(Tosyl)和Arcyl，优选叔丁氧羰基(Boc)。
9.根据权利要求1、2或7中任一项的方法，其中所述金属卤化物选自由溴化铜(I)、碘化铜(I)和氯化铜(I)组成的组。
10.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述碱是无机碱或有机碱。
11.根据权利要求1、2或7中任一项的方法，其中所述碱选自氢化钠和叔丁醇钾。
12.根据权利要求1、2、6或7中任一项的方法，其中式I化合物与式II化合物的反应在合适的溶剂，优选乙腈的存在下进行。
13.根据权利要求1、2或6中任一项的方法，其中式A化合物与锌和乙酸的反应在合适的溶剂，优选水的存在下进行。
14.根据权利要求1、2或6中任一项的方法，其中式III化合物是式IIIa化合物，
其中PG是叔丁氧羰基(Boc)。
15.根据权利要求14的方法，其中通过加入合适的溶剂，优选地选自水和甲醇或其混合物，分离出作为固体的式IIIa化合物。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，通过HPLC测量，所分离的式IIIa化合物的纯度大于99.6％。
17.根据权利要求1、2或6中任一项的方法，其中所述脱保护在有机或无机酸，优选三氟乙酸的存在下进行。
18.根据权利要求1、2或6中任一项的方法，其中所述脱保护在选自二氯甲烷、水、异丙醇、甲基叔丁基醚及其混合物的合适溶剂的存在下进行。
19.根据权利要求1、2或6中任一项的方法，其中式IV化合物的...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·索希，G·辛格，S·拉西里，M·K·潘迪，R·N·逖瓦利，S·舒克拉，S·穆斯玛德，H·杜阿，W·卡布里，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN
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