培美曲塞的稳定的液体组合物制造技术

本发明专利技术涉及培美曲塞的胃肠外给药的稳定液体药物组合物。本发明专利技术提供了包含培美曲塞二酸、有机胺和环糊精的组合物。该组合物可以进一步包含惰性气体。在施用于患者之前该组合物可以即可使用培美曲塞二酸的输注溶液或待稀释的液体浓缩制剂。本发明专利技术进一步涉及制备所述组合物的方法以及本发明专利技术的组合物在治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌中的用途。

Stable liquid composition of pemetrexed

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】培美曲塞的稳定的液体组合物专利
本专利技术涉及包含培美曲塞(pemetrexed)的稳定的液体药物组合物。本专利技术进一步涉及用于所述组合物的方法以及本专利技术的组合物的用途。专利技术背景培美曲塞属于一种称为叶酸抗代谢物的化学治疗药物，以单一疗法或与顺铂联合疗法用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌。培美曲塞的化学名称为N-{4-[2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸，并由以下化学式(I)表示，在美国专利USP.5,344,932中被首次公开。通过抑制胸苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，并因此抑制前嘌呤和嘧啶核苷酸的形成，培美曲塞可阻止正常细胞和癌细胞的生长和存活所需的DNA和RNA的形成。。由式(II)表示的培美曲塞二钠盐七水合物是由礼来公司(EliLillyandCompany)以商品名出售的用于静脉内给药的无菌冻干粉剂。据报道，礼来的商业产品含有七水合培美曲塞二钠、甘露醇、氢氧化钠和盐酸。以注射用粉末的形式提供，其在患者给药前需要重构和稀释。初始重构后，当在2至8□C的温度下储存时，的重构和输注溶液的化学和物理稳定性被证明至多24小时。对于培美曲塞来说，特别需要一种即用型的培美曲塞二酸输注溶液或者在施用给患者之前待稀释的液体浓缩制剂，该输注溶液和液体浓缩制剂可以在室温下保存较长的时间，其中这种即可使用的组合物在存储和分发过程中提供更安全的制备和处理。如果在不使用冷冻干燥技术并且在最终给药过程中省去几个步骤的情况下制备稳定的药物组合物，则是更加理想的。期望的液体制剂可以为护理人员处理细胞毒性材料提供更高的安全性。此外，对于患者而言，稳定的即用型药物组合物是更可接受的。由于培美曲塞及其盐的降解趋势，配制培美曲塞或其盐的液体组合物特别具有挑战性。当培美曲塞或其盐存在于溶液中时，该问题尤其恶化，因为由于氧化或水解，其降解或变色更容易发生。培美曲塞或培美曲塞盐在储存时的降解会导致明显的可见颜色变化，从而导致患者依从性降低。除此之外，培美曲塞的液体组合物观察到的另一个问题是在储存期间赋形剂在小瓶中的沉淀。随着时间的流逝，降解产物浓度的增加导致产物活性和质量下降。现有技术的液体浓缩制剂在药瓶中遭受颗粒物质的困扰，这潜在地损害了它们的安全性并且可能需要诸如过滤之类的繁琐措施。这表明制备出即可使用/稀释的培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定液体组合物至关重要。更具体地说，以大规模/商业规模生产培美曲塞的室温稳定的液体产品是具有挑战性的。在现有技术中已经尝试制备包含培美曲塞的稳定的液体组合物。美国专利号US6,686,365公开了一种培美曲塞的稳定的即用型(RTU)制剂，它是通过使用抗氧化剂/氨基酸(例如L-半胱氨酸、单硫代甘油和巯基乙醇酸)开发的，该制剂可以在4℃以上的温度下以高度浓缩的状态存储。先前已经尝试用环糊精稳定培美曲塞，但是不能提供一种在室温下长时间保存稳定培美曲塞的理想方法。国际专利申请WO2013/179310A1要求保护包含培美曲塞二钠和至少一种增强稳定性的佐剂如环糊精衍生物的储存稳定的浓缩肠胃外水性组合物及其制备方法。在WO2013/179310A1中要求保护的制剂显示在冷藏温度(2至8℃)下是稳定的。该申请中公开的培美曲塞的制剂在室温下重复时发现不稳定。中国专利申请CN102846563公开了一种培美曲塞二钠冻干粉剂，其包含培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精，其在施用于患者之前需要重构。这些现有技术方法中没有一种提供这样令人满意的解决方案，该解决方案提供了培美曲塞或其盐的简单液体制剂，该制剂在室温下是稳定的，并且防止了成品瓶中颗粒物质的形成。需要提供培美曲塞或培美曲塞盐的进一步稳定的制剂，其在室温下是稳定的，并且在储存期间没有任何颗粒物质。因此，本专利技术的一个目的是提供培美曲塞或其盐的制剂，其在室温下稳定并且易于制备和使用。
技术实现思路
本专利技术提供了培美曲塞的稳定的液体组合物，其中所述组合物在室温下是稳定的。因此，在本专利技术的一个方面，提供了一种用于肠胃外给药的液体药物组合物，其包括：a)培美曲塞二酸；b)有机胺；和c)环糊精；在一个特定的方面，本专利技术的组合物包含适量的培美曲塞二酸、氨丁三醇，环糊精，以使组合物在水溶液中稳定。该组合物还包含选自氩、氦和氮的惰性气体。优选地，所述惰性气体是氮气。本专利技术的组合物还任选地包含其他赋形剂。在另一方面，本专利技术涉及组合物，其中所述培美曲塞二酸的浓度为约2.5mg/ml至约50mg/ml。在另一方面，本专利技术涉及组合物，其中培美曲塞二酸与环糊精的摩尔比为1：0.1至1:10，优选1：0.5至1：5，例如1：2至1：5，在另一方面，本专利技术涉及包含以下的组合物：a)培美曲塞二酸，其量优选为1-50mg，b)氨丁三醇，其量优选为1-150mg，和c)羟丙基-β-环糊精，其量优选为40-500mg。本专利技术涉及还包含一种或多种选自缓冲剂、有机溶剂、螯合剂、抗氧化剂和增溶剂的药学上可接受的赋形剂的组合物。在另一方面，本专利技术的组合物是即可使用的或浓缩的液体，其可以用输注溶液，例如盐水或葡萄糖溶液进一步稀释。在另一方面，本专利技术涉及所述用于肠胃外给药的液体药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：a)在注射用水中吹扫惰性气体，直到在25℃时水中的溶解氧含量小于7mg/L，优选小于3mg/L，b)将环糊精溶于步骤a)的注射用水中c)向上述步骤b)的溶液中加入有机胺，d)将培美曲塞二酸加入上述混合物中并溶解并任选地将溶液的pH调节至约6.0-8.0。在另一方面，本专利技术涉及在密封容器中基本不含任何颗粒物质的组合物。本专利技术进一步涉及本专利技术的组合物在治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌中的用途。在另一方面，本专利技术涉及在室温下稳定的组合物。权利要求书中提出了特别优选的实施例。详细说明尽管本说明书以权利要求书特别指出并明确要求保护本专利技术而结束，但是可以预期，通过阅读以下本专利技术的详细说明和研究所包括的实施例，可以更容易地理解本专利技术。本专利技术的专利技术人发现几种稳定化技术未能提供足够稳定的培美曲塞液体组合物。由于该化合物必须通过输注技术进行给药，因此必须采用易于使用的形式，例如易于在输注液中稀释，或者以即可使用的输注溶液形式提供。该组合物必须是澄清溶液，并且活性药物成分必须与其他赋形剂均匀溶解，在储存时不得有沉淀。另一个挑战是制备这种在室温下稳定的培美曲塞的水基组合物。在一个优选的实施方案中，本专利技术的组合物在密封容器中基本上不含任何颗粒物质。本申请的专利技术人出乎意料地发现，含有有机胺与环糊精组合的培美曲塞制剂即使在水性制剂中也对活性药物化合物显示出室温稳定性。特别地，有机胺与环糊精的组合可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于肠胃外给药的液体药物组合物，其包含：/na)培美曲塞二酸；/nb)有机胺；和/nc)环糊精。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170829 IN 2017110305011.用于肠胃外给药的液体药物组合物，其包含：
a)培美曲塞二酸；
b)有机胺；和
c)环糊精。


2.根据权利要求1的组合物，其中培美曲塞二酸的浓度为约2.5mg/ml至约50mg/ml。


3.根据权利要求1和2的组合物，其中所述组合物还包含惰性气体。


4.根据权利要求3的组合物，其中所述惰性气体选自氮气、氩气和氦气，优选氮气。


5.根据权利要求1的组合物，其中培美曲塞二酸与环糊精的摩尔比为1：0.1至1:10，优选为1：0.5至1：5，例如1：2至1：5。


6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中有机胺的浓度为约1至150mg/ml。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述有机胺是氨丁三醇。


8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精和γ-环糊精，优选为羟丙基-β-环糊精。


9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中环糊精的浓度为约40至500mg/ml。


10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其还包含一种或多种选自缓冲剂、有机溶剂、螯合剂、抗氧化剂和增溶剂的药学上可接受的赋形剂。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐、精氨酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、乳糖酸盐和它们的混合物。


12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述有机溶剂选自甘油、聚乙二醇(PEG300、PEG400)、丙二醇(PG)、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)及其混合物。


13.根据权利要求10的组合物，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠及其混合物。


14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自由蛋氨酸、偏亚硫酸钠、亚硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·哈塔尔，R·卡纳，A·亚达夫，V·班达里，S·R·莫迪，哈姆拉塔，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比肿瘤学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN