一种制备Acalabrutinib的方法技术

具体为一种制备Acalabrutinib化学合成的方法，对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物15的制备中，采用水作为溶剂，加入当量的双氧水将化合物13与化合物14进行反应，制备出化合物15，该方法经济环保，后处理简单方便，直接将反应液进行离心操作；收率高，可达90％以上；且化合物15纯度高，不需要进一步纯化，适用了工业生产的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种制备Acalabrutinib的方法
本专利技术为化学药物领域，具体为一种制备Acalabrutinib化学合成的方法。
技术介绍
2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性B细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过2000名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。2015年9月，acalabrutinib由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于2016年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，因此副作用更低。FDA药品评价与研究中心的Dr.RichardPazdur介绍道，在既往的临床试验中，Acalabrutinib取得了非常高的缓解率。套细胞淋巴瘤是一类进展快速的非霍奇金淋巴瘤，这类肿瘤的侵袭性强，根据美国国立癌症中心的统计，这类患者相对罕见，占非霍奇金淋巴瘤的3-10％。患者对标准疗法比如CHOP方案响应不佳，预后较差，急需新药。Acalabrutinib的上市给复发耐药的患者提供了新的治疗选择。本次获批上市是基于一个单臂的临床研究，研究中入组了124例套细胞淋巴瘤的患者，这些患者既往都至少接受过一线的治疗。Acalabrutinib单药取得了81％的客观缓解率，其中CR患者40％，PR患者41％。Acalabrutinib最常见的不良反应包括头痛，腹泻，瘀伤，乏力，肌肉痛，贫血，血小板减少和中心粒细胞减少。严重的不良事件包括出血，感染和房颤。此外，在一些接受过Acalabrutinib治疗的患者中，出现了第二原发癌。套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所(NCI)的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3％至10％。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。阿斯利康研发的Acalabrutinib为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。作为一款Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，Acalabrutinib能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。Acalabrutinib的疗效在临床试验中也得到了证实。该试验是一项包含了124名套细胞淋巴瘤患者的单臂试验，这些患者先前至少接受过一次治疗。该试验评估了经Acalabrutinib治疗后获得完全缓解或部分缓解的患者比例(客观缓解率，ORR)。结果显示，81％的患者获得完全缓解或部分缓解(40％完全缓解，41％部分缓解)。FDA基于这些优秀数据，于今日加速批准了Acalabrutinib的上市。套细胞淋巴瘤是一种特别具有侵袭性的癌症，FDA药物评估与研究中心的血液和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心主任RichardPazdur博士说：对那些没有获得缓解或疾病复发的患者而言，Acalabrutinib提供了一种新的治疗方案，在初步研究中显示出很高的患者缓解率。原研公司在制备Acalabrutinib(分子式为化合物1)时，采用合成路线1(见说明书附图1)为专利WO2013/10868、WO2016/24227A1、WO2016/24232A1、WO2016/24230A1提供的合成路线：在镍的催化下，用氢化的方法得到甲胺基化合物3，用适当的缩合剂将化合物3与保护的L-脯胺酸进行缩合反应得到化合物5，后对化合物5进行关环反应得到化合物6，化合物6通过溴化和胺化得到化合物8，化合物8与化合物9通过Suzuki反应得到化合物10，化合物10脱保护后再与化合物12进行缩合反应得到目标化合物1，其中片段9通过两步反应制得，在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到化合物15，后在钯催化下将化合物15做出硼酸酯化合物9，该路线合成步骤较长，其中在合成化合物3时需要用到专业的压力容器来制备，且催化剂镍属于高危险品，极易燃，不利于工业化生产，化合物8是在压力容器中通过氨气进行反应制备得到，其中需要将反应容器降温至-78℃，后再通入氨气，对反应设备要求苛刻，一般工业化生成设备都无法满足；再次，化合物15是在在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到，得到的化合物化合物15产品性状不好，且该步骤收率较低，反应后处理繁琐也不利于工业生成。为此通过我们的工作，我们将该路线进行了相应的优化，初步满足了我们工业生产的需要。路线2(见说明书附图2)为改进后的合成路线图，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物15的制备中，采用水作为溶剂，加入当量的双氧水将化合物13与化合物14进行反应，制备出化合物15，该方法经济环保，后处理简单方便，直接将反应液进行离心操作；收率高，可达90％以上；且化合物15纯度高，不需要进一步纯化，适用了工业生产的需要。
技术实现思路
本专利技术为公布一种制备Acalabrutinib的方法，其中：本专利技术的式1中用来还原的试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。式1中用来反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。式1中用到的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选选三氯化铟和三氯化铝。式1中用到还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。式1中用到路易斯酸的当量为1-3个当量，优选1-2个当量。式1中用来反应的温度为15-70度，优选20-30度。式2中用来反应的温度为30-80度，优选60-80度。式2中用来反应的双氧水的当量为1-4当量，优选1.5-3当量。附图说明图1为原研公司制备Acalabrutinib的合成路线图。图2为我公司Acalabrutinib改进后的合成路线图。具体实施方式实例1将化合物2(50.0g,0.36mol)中加入四氢呋喃300mL，在搅拌条件下溶解后加入三氯化铟(79.6g,0.36mol)，控制反应液温度不超过40℃，分批加入硼氢化钠(27.4g,0.72mol)，加完后保持温度30℃并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。/n

【技术特征摘要】
1.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。


2.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。


3.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选三氯化铟和三氯化铝。


4.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。
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【专利技术属性】
技术研发人员：何凌云，余洋，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32