一种制备地马孕酮醋酸酯的方法技术

本发明专利技术提供一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。本发明专利技术方法相对于地马孕酮醋酸酯的传统合成方法，具有工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点。

A Method for Preparing Dimaprogesterone Acetate

The invention provides a method for preparing dimaprogesterone acetate. The method comprises using 1,6_double dehydrogenation_17a hydroxyproxyprogesterone as raw material to synthesize six-position epoxy, heating and refluxing the epoxy in low-carbon alcohols below C4 with activated carbon and recrystallizing to obtain epoxy products, then synthesizing six-position chloride with epoxy products as raw materials to obtain dimaprogesterone, and finally 17. The dimaprogesterone acetate is obtained by esterification at the site. Compared with the traditional synthesis method of dimaprogesterone acetate, the method has the advantages of simple process operation, economic and environmental protection, high total yield, good product quality and low production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种制备地马孕酮醋酸酯的方法
本专利技术属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到一种制备孕激素药物地马孕酮醋酸酯及其中间体地马孕酮的方法。
技术介绍
地马孕酮醋酸酯，化学名为：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-1，4,6-,三烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物，具有较强的促排乳作用，临床上主要用于排乳不畅的生育女性在哺乳期间促进排乳。其应用最多的是在牛、羊养殖中用于促进奶牛、奶羊排乳，由于效果好，副作用低，市场应用前景广阔。地马孕酮醋酸酯的传统生产方法，是以17a羟基黄体酮为原料，经醋酸酐双乙酰化，漂粉精氯化，原甲酸三乙酯醚化，DDQ(或四氯苯醌)脱氢等四步反应先制得醋酸氯地孕酮，然后在此基础上用DDQ在1位脱氢，制得地马孕酮醋酸酯，其合成路线见附图1。该法在制备醋酸氯地孕酮时，以17a-羟基黄体酮为原料，采用双乙酰化与氯化反应一锅煮，操作简便，但杂质多，纯度差。醚化与脱氢反应，上海华联制药用苯做醚化反应溶剂，用DDQ做脱氢反应试剂，有毒，且环保很难处理。采用低温脱氢工艺，加上中间体纯度差，造成产品纯度低，杂质很多，需要柱层析才能提纯，合成重量总收率只有27％，成本很高。湖北医药工业研究所采用一锅煮工艺醚化与脱氢，以氯仿做溶剂，四氯邻苯醌做脱氢剂，避免了使用有毒的苯和DDQ，合成重量总收率提高到了48％，但要使用大量氯仿，反应杂质多，也要柱层析才能提纯。最后制备地马孕酮醋酸酯时，采用DDQ在二氧六环中将醋酸氯地孕酮1位脱氢来制得地马孕酮醋酸酯，环保也很难处理，整过工艺中存在副反应多，杂质多，产品纯度低，环保处理很难，生产成本高等诸多问题。因此，本领域需要一种新的制备地马孕酮醋酸酯及其中间体地马孕酮的方法。
技术实现思路
因此，本专利技术提供一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。在一种具体的实施方式中，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，再采用营养培养基和一种或多种微生物菌种使得植物甾醇经微生物发酵后制备得到1，4-雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD为原料，使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。在一种具体的实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。在一种具体的实施方式中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。在一种具体的实施方式中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。在一种具体的实施方式中，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。在一种具体的实施方式中，IDD反应生成羟氰物的步骤中反应温度为10～100℃，羟氰物反应生成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的步骤中反应温度为30～100℃，且反应过程中包括先向第二有机溶剂和羟氰物中添加甲基卤化镁发生格氏加成反应，再添加酸将格氏加成反应得到的格氏物水解，然后减压回收有机溶剂和加水进行水析后得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。在一种具体的实施方式中，在合成6位环氧物的步骤中，包括将1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮溶入第三有机溶剂中，加过氧酸反应制备得到所述环氧物；在由环氧物合成氯化物即地马孕酮的步骤中，包括将环氧物溶入第四有机溶剂中，加氯化氢气体反应制备得到所述地马孕酮；在由地马孕酮合成地马孕酮醋酸酯的步骤中，包括将地马孕酮溶入第五有机溶剂中，加醋酸酐和强酸催化剂反应制备得到所述地马孕酮醋酸酯。在一种具体的实施方式中，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种，所述过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐中的一种；所述第四有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯中的一种，所述强酸催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。在一种具体的实施方式中，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、DME、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种，所述过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐中的一种；所述第四有机溶剂选自冰醋酸、C4以下低碳醇、乙醚、DMF、DME、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、DME、乙酸乙酯中的一种，所述强酸催化剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种。在一种具体的实施方式中，所述营养培养基中包含葡萄糖、玉米浆、无机盐、酵母膏、牛肉膏和蛋白胨中的一种或多种，所述微生物菌种为包括分枝杆菌属、镰孢属和解淀粉芽孢杆菌中的一种或多种。本专利技术的目的是解决现有地马孕酮醋酸酯生产中存在的副反应多，杂质多，产品纯度低，合成总收率低，环保处理难，生产成本高等诸多缺陷，提供一种新的地马孕酮醋酸酯的制备方法。本专利技术的目的是提供一种地马孕酮醋酸酯的制备方法，包括先采用IDD为原料，经17位羟氰化，17位氰基格氏加成并酸水解等两步反应，合成1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮，合成路线见图2。显然，该法具有原料来源广、工艺操作简便、生产经济环保等许多优点，克服了上述传统生产工艺中合成原料贵、工艺操作复杂、环保处理难、生产成本高等诸多不足。本专利技术中，1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备方法：以1，4-雄二烯二酮(简称IDD)为起始原料，首先使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生加成反应，在17位引入b羟基与a氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物分子中的17位a氰基，在第二有机溶剂中与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏加成反应，引入21位甲基和20位烯胺，17位羟基由b位转成a位，该中间体不需分离，直接将分子中的20位烯胺在酸催化下水解，就转化为20位酮，从而得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。进一步地，其合成的具体操作如下：A：羟氰物的制备将起始原料IDD溶解于第一有机溶剂中，搅拌，控温至10～100℃，加入丙酮氰醇，慢慢滴加2％的碱水溶液，约2-2.5小时滴完，再保温于10～100℃反应2～3小时，TLC确认反应终点，反应完后，分水，水洗，有机层减压浓缩回收有机溶剂，自来水水析，然后以酒精水溶液结晶，得羟氰物，HPLC含量98.0％以上，重量收率95～100％。B：1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮的制备将镁粉、有机溶剂加入至反应器中，搅拌，控温至20～80℃，慢慢通入甲基卤代烷，反应4-6小时，直至镁粉完全消失，得格氏试剂备用；将羟氰物溶解于第二有机溶剂中，搅拌，控温至30～100℃，慢慢滴加上述备好的格氏试剂，约1-1.5小时滴完，再保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种制备地马孕酮醋酸酯的方法，所述方法包括采用1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮为原料，先合成6位环氧物，并将所述环氧物在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶，得环氧物产品，再以环氧物产品为原料合成6位氯化物得到地马孕酮，最后17位酯化得到所述地马孕酮醋酸酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括先采用大豆油生产过程中的脱臭馏出物经包含结晶分离的步骤得到植物甾醇，再采用营养培养基和一种或多种微生物菌种使得植物甾醇经微生物发酵后制备得到1，4-雄二烯二酮即IDD，再以所述IDD为原料，使IDD分子中的17位酮在第一有机溶剂中与丙酮氰醇在碱催化下发生反应，在17位引入β-羟基与α-氰基，得到羟氰物；然后将羟氰物在甲基卤化镁、第二有机溶剂和酸存在下，制备得到所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为丙酮氰醇、二氯甲烷、DME、乙酸乙酯、THF以及C4以下低碳醇中的一种或几种，优选所述第一有机溶剂为甲醇。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更优选碳酸钠。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚和THF中的一种或几种，优选所述第二有机溶剂为THF。6.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述酸为有机酸或无机酸，优选为醋酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更优选盐酸。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘红星，吴来喜，胡爱国，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43