3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3β‑羟基‑麦角甾‑5‑烯甾类衍生物的新的合成方法。包括以下步骤：①以豆甾醇1‑a为起始原料，通过多步反应制备获得中间体醛类化合物1‑b；②由化合物1‑b出发经wittig反应得化合物1‑c；③化合物1‑c经还原反应制备得到化合物1‑d；④化合物1‑d经亲核加成反应得到化合物1；⑤由化合物1制备得到3β‑羟基‑麦角甾‑5‑烯甾类化合物。与现有技术相比，该方法实现了从豆甾醇大量、高效制备该类化合物；不但其合成原料简单易得，合成过程操作简单，而且产率较高。

Preparation of 3-beta-hydroxy-ergosterol-5-enosteroids

The present invention provides a new synthesis method of 3 beta hydroxy ergosterol 5 enosteroid derivatives. It includes the following steps: firstly, using stigmasterol 1 A as starting material, the intermediate aldehyde compound 1 B is prepared by multi-step reaction; secondly, compound 1 C is obtained by Wittig reaction from compound 1 b; thirdly, compound 1 C is prepared by reduction reaction; fourthly, compound 1 D is obtained by nucleophilic addition reaction; thirdly, compound 1 hydroxy ergot is obtained from compound 1; preparation Steroids 5 enols. Compared with the existing technology, this method realizes the preparation of these compounds from stigmasterols in large quantities and efficiently, and not only the raw materials are easy to obtain, the synthesis process is simple, but also the yield is high.

【技术实现步骤摘要】
3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法
本专利技术属于药学领域，具体的，涉及一类3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法。
技术介绍
代谢综合症多由人体新陈代谢不正常引起，临床症状表现为高血压、高血糖、高血脂、动脉粥样硬化以及肥胖等。代谢综合症的病理基础为糖、脂肪和蛋白质代谢失常，虽然不会直接危及生命，但却可以诱发其它严重威胁生命安全的疾病。根据作用靶点的不同，临床上用于治疗代谢综合症疾病的药物也分为很多种类，例如用于降压的ACE抑制剂培哚普利，用于降脂的贝特类药物利贝特及他汀类药物辛伐他汀，用于减肥的胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他等。随着现代生活节奏的不断加快，代谢综合症疾病的发病几率呈现逐年递增的趋势。高脂血症(hyperlipidemia)是代谢综合症中危害性相当大的一类病症。高脂血症是指，由于脂肪代谢异常或脂肪转运异常而导致血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总脂质等浓度超过正常标准。高血脂症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病。其中，最常见的一种致命性疾病就是冠心病；严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。此外，高血脂症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高血脂症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高血脂症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。因此，研制与开发具有全新作用靶点的新型降血脂药物不但具有重要的社会意义，也将产生巨大的经济效益。肝脏是脂质代谢的主要器官，多种基因和蛋白参与脂质代谢的调节。肝X受体(liverX-activatedreceptor，LXR)是体内控制胆固醇的转运、吸收和分解的感受器，是细胞核受体超家族的成员之一，包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα的表达具有组织特异性，它主要表达在肝脏、肠、肾和巨噬细胞，其中在肝脏表达最高，而LXRβ几乎在所有组织中都有表达，其中在脑表达最高。LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后，先与RXR形成异二聚体，再与其靶基因的LXR调控元件结合，通过转录调节调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运，从而维持甾醇和脂肪酸代谢平衡。此外，LXRs也参与糖代谢调节，活化的LXRs可通过抑制肝脏糖异生而改变II型糖尿病动物的血糖水平。因此，LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化和II型糖尿病的新靶点(吴静等，“LXRs在脂质代谢中的作用”，生理科学进展，2004年，第35卷第1期，第69-72页)。目前LXR激动剂有甾类激动剂和人工合成的非甾类激动剂。由于LXRα和LXRβ同源性较高，大多数LXR激动剂是LXRα/β双激动剂。它们在发挥降血脂等药效的同时，常造成甘油三酯升高和脂肪肝等副作用。这是由于LXRα是肝脏中调节脂肪合成的主要形式，被激活后能上调肝脏SREBP-lc基因表达导致。因此，选择性激活LXRβ亚型而不激活LXRα亚型，可以达到预期的促进胆固醇向体外排泄而不增加患上脂肪肝风险的目的。专利技术专利CN102861023公开了“一种马尾藻甾醇的用途”，该专利技术公开了结构如式I所示的马尾藻甾醇用于制备LXR激动剂的用途，尤其是24(S)-马尾藻甾醇作为肝X受体(liverXreceptos，简称LXRs)β激动剂的用途。然而，该专利技术所述的24(S)-马尾藻甾醇对LXRβ的选择性不高，并且24(S)-马尾藻甾醇需要从马尾藻属植物中提取，难以大量获得；此外，24(S)-马尾藻甾醇化学合成制备的难度很大，至今尚未见报道，从而极大的限制了其作为药物开发的用途。根据文章报道，3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物为NMDA(NR1a/NR2A)受体的激动剂，可用于调节脑兴奋性以预防和治疗CNS相关的病症。(TheJournalofNeuroscience,October30,2013·33(44):17290–17300)目前，尚没有关于3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物在制备用于预防或治疗LXRβ相关代谢综合症中的新用途的报道。而且，现有技术中针对3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物的合成方法步骤繁琐，原料难以得到，产率较低。
技术实现思路
本专利技术提供了一种3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类衍生物和药学上可接受的化学保护形式或者前药的新的合成方法。该方法实现了从豆甾醇大量、高效制备该类化合物；不但其合成原料简单易得，合成过程操作简单，而且产率较高。本专利技术的技术方案：一种通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物和其药学上可接受的化学保护形式或者前药的制备方法。其中，R1为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基；R2为氢、叔丁基二甲基硅基、C1-C12烷基、C1-C12烷酰基、芳酰基、杂环基酰基、C1-C12烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷氧基羰基；以上基团任选被取代，典型的取代基包括但不限于卤素、羟基、羧基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅氧基或甲基。上述通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物，具体为以下化合物：其中，上述通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)由豆甾醇1-a出发，通过多步反应得到醛类化合物1-b，具体操作为：①0～25℃下，将豆甾醇分批加入pH＝7～14的含有锇酸钾、氧化剂A的有机溶剂-水混合溶液中，反应10～20h；所述的锇酸钾和豆甾醇的摩尔比为1:1～1:100，所述豆甾醇和氧化剂A的摩尔比为1:1～1:10；所述氧化剂A为N-甲基吗啉氧化物(NMO)或吡啶氧化物；所述的有机溶剂-水混合溶液中有机溶剂和水的体积比为50:1～5:1；所述有机溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂；所述醚类溶剂为二氧六环，所述醇类溶剂为叔丁醇。所述pH＝7～14的碱性条件是通过加入适量有机碱或无机碱实现；所述有机碱为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺；所述无机弱碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸铯。②步骤①反应结束后，加入还原剂，有机溶剂萃取，萃取液经干燥、浓缩后得到中间体双羟化产物；所述还原剂为亚硫酸钠。③将步骤②得到的中间体双羟化产物，降温至-25～25℃，加入适量氧化剂，搅拌反应4～6h；所述的中间体双羟化产物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10所述的氧化剂为高碘酸钠、醋酸铅或过氧单磺酸钾。④步骤③反应结束后，加入还原剂，有机溶剂萃取，萃取液经干燥、浓缩后得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b；所述还原剂为亚硫酸钠。(2)由化合物1-b出发经wittig反应得化合物1-c，具体操作为：于化合物1-b的氯代烃溶液中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯膦，惰性气体保护下，室温搅拌10～24h；反应结束后，层析纯化得白色固体1-c；所述氯代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯等；所述惰性气体为氮气；所述层析纯化采用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚-乙酸乙酯体系。(3)由化合物1-c出发经还原反应得化合物1-d，具体操作为：于化合物1-c的酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(3β,20S)‑3‑羟基孕甾‑5‑烯‑20‑甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①将豆甾醇1-a加入pH＝7～14的含有锇酸钾、氧化剂A的有机溶剂-水混合溶液中，反应；②步骤①反应结束后，经纯化处理得到中间体双羟化产物；③将步骤②得到的中间体双羟化产物，加入氧化剂B，反应；④步骤③反应结束后，经纯化处理得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括以下具体反应步骤：①0～25℃下，将豆甾醇1-a分批加入pH＝7～14的含有锇酸钾、氧化剂A的有机溶剂-水混合溶液中，反应10～20h；②步骤①反应结束后，经纯化处理得到中间体双羟化产物；③将步骤②得到的中间体双羟化产物，降温至-25～25℃，加入氧化剂B，搅拌反应4～6h；④步骤③反应结束后，经纯化处理得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤①中所述锇酸钾和豆甾醇1-a的摩尔比为1:1～1:100。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤①中所述豆甾醇1-a和氧化剂A的摩尔比为1:1～1:10。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂A为N-甲基吗啉氧化物或吡啶氧化物。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂-水混合溶液中有机溶剂和水的体积比为50:1～5:1。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述醚类溶剂为二氧六环，所述醇类溶剂为叔丁醇。9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤③中所述中间体双羟化产物与氧化剂B的摩尔比为1:1～1:10。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂B为高碘酸钠、醋酸铅或过氧单磺酸钾。11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤①中所述pH＝7～14的碱性条件是通过加入适量有机碱或无机碱实现。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸铯。13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤②具体为：反应完毕后加入还原剂，有机溶剂萃取，萃取液经干燥、浓缩后得到中间体双羟化产物。14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为亚硫酸钠。15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤④具体为：反应完毕后加入还原剂，有机溶剂萃取，萃取液经干燥、浓缩后得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b。16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂为亚硫酸钠。17.化合物26,27-二去甲麦角甾-3β，24-二醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)根据权利要求1～16任一所述的制备方法得到(3β,20S)-3-羟基孕甾-5-烯-20-甲醛1-b；(2)由化合物1-b出发经wittig反应得化合物1-c；(3)化合物1-c经还原反应制备得到化合物1-d；(4)化合物1-d经亲核加成反应得到化合物1；18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体操作为：于化合物1-b的氯代烃溶液中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯膦，惰性气体保护下，室温搅拌12～36h；反应结束后，层析纯化得化合物1-c。19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述氯代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯。20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。21.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述层析纯化采用的洗脱剂为体积比为5:1的石油醚-乙酸乙酯体系。22.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)的具体操作为：于化合物1-c的酯类或醇类溶剂的溶液中，加入含钯催化剂，通入氢气，常温搅拌约12～24h；反应结束后，过滤将含钯催化剂去除，直接浓缩得到化合物1-d。23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于：所述的酯类或醇类溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯或甲酸乙酯。24.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于：所述的含钯催化剂为Pd/C、氢氧化钯或钯黑。25.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)的具体操作为：-25～25℃下，于化合物1-d的醚类溶剂的溶液中，惰性气体保护下加入甲基锂，常温搅拌1～2h；反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，纯化处理得到26,27-二去甲麦角甾-3β，24-二醇1。26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：所述的所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环。27.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：所述纯化处理的具体步骤为：有机溶剂萃取，萃取液经干燥、浓缩得到粗品，之后进行重结晶，得到26,27-二去甲麦角甾-3β，24-二醇1。29.如通式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：A.根据权利要求17～28任一所述的制备方法得到26,27-二去甲麦角甾...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐涛，刘红兵，蔡兵，陈栋，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37