The invention provides a preparation method of 1,6 Progesterone was finally decolorized and recrystallized by reflux with activated carbon in low-carbon alcohols below C4, resulting in 1,6 double dehydrogenation 17a The preparation method of 1,6 double dehydrogenation 17A Compared with the traditional production method, the method of the invention has high yield, good quality, and can reduce the production cost by 30 35%. The solvent used in the process can be recycled and applied, which is economical and environmental friendly, and is very conducive to industrial production.
【技术实现步骤摘要】
1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品的制备方法
本专利技术属于甾体激素药物中间体的制备工艺技术,具体涉及到一种孕激素药物环丙氯地孕酮醋酸酯(简称CPA)合成关键中间体1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品的制备方法。
技术介绍
环丙氯地孕酮醋酸酯,简称CPA,俗称环丙孕酮,化学名为6-氯-1.2a-次甲基-17a羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯,是一种孕激素药物,临床上主要用于女性避孕,女性粉刺,男性雄激素分泌过多引起的多毛症、脱发症等类疾病的治疗等,也用于男性良性前列腺肥大、早期前列腺癌等疾病的治疗,市场巨大。CPA的生产方法,是以从薯蓣植物中提取薯蓣皂素,经保护、氧化、裂解、消除、环氧化、奥氏氧化、上溴、脱溴等8步反应获得的关键中间体17a-羟基黄体酮为原料,经6位、1位脱氢、1,2位环丙化、17位酰化、5,6位环氧化、6位氯化环丙开环、环丙闭环等七步反应制得,其合成路线见附图1。其中6位、1位双脱氢所得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮是生产CPA的关键中间体,其传统合成方法是以17a-羟基黄体酮为原料,先在乙酸乙酯溶剂中以四氯苯醌为脱氢剂在17a-羟基黄体酮分子的6位脱氢,然后再在二氧六环溶剂中以DDQ为脱氢剂,继续在分子的1位脱氢,通过两步脱氢反应,制得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮。该1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮生产工艺,使用比较昂贵且有毒的DDQ和四氯苯醌脱氢剂来对分别17a-羟基黄体酮分子的1位和6位脱氢,每步反应处理后所得产品质量差,均需用大量碱水处理,产生废水较多,不易处理,易污染环境;生产工艺操作复杂 ...
【技术保护点】
1.一种1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品的制备方法,所述方法包括如下步骤,步骤A:先将17a‑羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应,使17a‑羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮这种双溴物;步骤A中,17a‑羟基黄体酮:溴素:酸=1g:1.2~1.8g:0.1~0.4g,17a‑羟基黄体酮:第一有机溶剂=1g:2~15ml;步骤B:将上述2,6‑双溴17a‑羟基黄体酮在第二有机溶剂中与脱溴试剂反应双脱溴,得到1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮粗品;所述脱溴试剂为溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的一种或多种;步骤B中双溴物:脱溴试剂=1g:1.7~2.5g,双溴物:第二有机溶剂=1g:13~24ml;步骤C:将所述1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮粗品在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶,得1,6‑双脱氢‑17a‑羟基黄体酮产品。
【技术特征摘要】
1.一种1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品的制备方法,所述方法包括如下步骤,步骤A:先将17a-羟基黄体酮在第一有机溶剂中以及酸性环境中与溴素反应,使17a-羟基黄体酮分子2,6位双溴化得2,6-双溴17a-羟基黄体酮这种双溴物;步骤A中,17a-羟基黄体酮:溴素:酸=1g:1.2~1.8g:0.1~0.4g,17a-羟基黄体酮:第一有机溶剂=1g:2~15ml;步骤B:将上述2,6-双溴17a-羟基黄体酮在第二有机溶剂中与脱溴试剂反应双脱溴,得到1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品;所述脱溴试剂为溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的一种或多种;步骤B中双溴物:脱溴试剂=1g:1.7~2.5g,双溴物:第二有机溶剂=1g:13~24ml;步骤C:将所述1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮粗品在C4以下低碳醇中以活性炭加热回流脱色并重结晶,得1,6-双脱氢-17a-羟基黄体酮产品。2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤A中,17a-羟基黄体酮:溴素:酸=1g:1.3~1.6g:0.1~0.3g,17a-羟基黄体酮:第一有机溶剂=1g:5~9ml。3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤B中双溴物:脱溴试剂=1g:1.8~2.2g,双溴物:第二有机溶剂=1g:14~20ml。4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,步骤A中控温至20~80℃反应,TLC确认反应终点,反应完后,再滴加保险粉水溶液...
【专利技术属性】
技术研发人员:胡爱国,谢来宾,甘红星,
申请(专利权)人:湖南科瑞生物制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:湖南,43
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