11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类11‑取代1,6‑二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用。该衍生物具有下述式(Ⅰ)所示结构，其合成方法为：对式(Ⅱ)所示化合物硝化，得到的式(Ⅲ)所示化合物和硫化钠在第一有机溶剂中反应，得到式(Ⅳ)所示化合物；将其与DMF‑DMA在第二有机溶剂中反应，反应完成后再加入氯化铵和弱酸反应，整个反应在气氛保护下进行，所得式(Ⅴ)所示化合物再与式(Ⅵ)所示的酰氯在第三有机溶剂中反应，即得到应的目标化合物粗品；所述式(Ⅰ)至式(Ⅵ)所示结构的化合物分别如下所示：

11-substituted 1,6-diazobenzoanthrone derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention discloses a class of 11 -substituted 1,6 -diazobenzoanthrone derivatives and their synthesis methods and applications. The derivative has the structure shown in formula (I). The synthesis method is as follows: nitration of the compound shown in formula (II), reaction of the compound shown in formula (III) with sodium sulfide in the first organic solvent, and reaction of the compound shown in formula (IV); reaction with DMF DMA in the second organic solvent, reaction is completed, followed by addition of ammonium chloride and weak acid, and the whole reaction proceeds under the protection of atmosphere. In this way, the compound shown in formula (V) reacts with the acyl chloride shown in formula (VI) in the third organic solvent to obtain the corresponding crude product of the target compound. The compounds with the structures shown in formula (I) to formula (VI) are as follows:

【技术实现步骤摘要】
11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物，具体涉及11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
阿尔兹海默病(Alzheimer'sdisease,AD)，通常称之为老年痴呆症，发现于上世纪初，是一种中枢神经退行性疾病。该病起病隐匿，临床表现为认知和记忆功能以及日常生活自理能力逐渐衰退，并且随着病情的发展会伴有各种精神症状和行为障碍。该病主要集中在65岁以上人群，并且发病率随着年龄的增加而升高。由于AD病涉及多种病理过程，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。阿尔兹海默病的临床表现出的主要病理特征是大脑皮层和海马区神经细胞外以β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集为核心形成的老年斑；细胞内以磷酸化Tau蛋白为核心形成的神经纤维缠结；神经细胞和神经突触减少和丢失以及自噬功能障碍。上世纪80年代，Bartus等人研究发现当AD患者的大脑皮层和海马区胆碱能的神经递质下降到一定水平时，胆碱能神经将会受到无法逆转的损伤，将会使得患者逐渐出现认知和记忆障碍，胆碱能假说由此提出。乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)是一种传出神经递质，存在于胆碱能突触中，在神经兴奋传导的过程中起着关键作用。乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)主要存在于人体神经肌肉组织的突触后膜上，在神经传导过程中起重要作用。它能通过在胆碱能神经突触处快速水解乙酰胆碱，从而终止神经递质对突触后膜的兴奋传递，在胆碱能神经纤维的信号传导过程中起着重要作用。该学说认为，阿尔茨海默病由于患者大脑皮层和海马区胆碱能神经递质和乙酰胆碱的减少，从而抑制神经兴奋的传导，会使得胆碱能神经受到不可逆转的伤害，最终导致痴呆。基于“胆碱能缺失学说”，以及结合在之前对于该病治疗方法，研究主要是针对胆碱能的替代治疗。目前在临床上应用最为普遍的是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)。它可以通过抑制阿尔茨海默病患者乙酰胆碱酯酶活性，来抑制乙酰胆碱水解来维持患者的乙酰胆碱水平，改善AD患者的认知和记忆能力，从而缓解早期AD患者的病情。血脑屏障是中枢神经系统免疫屏障之一，由脑毛细血管内皮细胞紧密相连，中枢神经系统疾病时常发生血脑屏障通透性的改变,了解某些药物通过血脑屏障的能力,在某些疾病的治疗中甚为重要。影响药物透过血脑屏障能力的因素有很多，主要有：电荷性、脂溶性、药物本身的相对分子质量、特定的载体或受体转运系统以及与血浆蛋白的结合能力等。研究表明，大部分作用于中枢神经系统的都是亲水的、大分子的药物，本身难以透过血脑屏障，而亲脂的、分子量适宜的药物较容易透过血脑屏障，致脑内有效药物浓度较高且作用时间较长，因而药效较好。药物对血脑屏障的透过能力是评价药物能否到达中枢神经系统产生药效的关键性因素，这也直接决定着其能否成为抗AD候选药物的关键指标。1,6-二氮杂苯并蒽酮又名sampangine生物碱，从生长在亚洲的番荔枝科植物依兰树的茎皮中分离得到的，其结构如下式所示：已有的研究表明，sampangine生物碱不但具有抑菌消炎作用，而且还具有改善心脑血管功能、免疫调节及抗肿瘤和抗艾滋病等作用，但其在抗胆碱酯酶方面的活性报道极少，仅有4-取代sampangine生物碱衍生物对乙酰胆碱酯酶具有一定的抑制活性(对乙酰胆碱酯酶的抑制IC50值为0.23～13.598μM)。目前尚未发现在sampangine生物碱母核的11位上接上取代基后，对乙酰胆碱酯酶抑制活性的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物，以及它们的合成方法和应用。本专利技术所述的11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，n＝1～3；R2为-N(CH3)2、-NEt2、本专利技术所述11-取代1,6-二氮杂苯并蒽酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：1)对式(Ⅱ)所示结构的4-甲基-1-氮杂-5,10-蒽醌进行硝化，得到式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌；2)将式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌和硫化钠置于第一有机溶剂中反应，得到式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌；3)将式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌置于第二有机溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，反应完成后再加入氯化铵和弱酸进行关环反应，得到式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮；本步骤中涉及的反应在气氛保护条件下进行；4)将式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮和式(Ⅵ)所示结构的酰氯置于第三有机溶剂中反应，即得到应的目标化合物粗品；其中：所述的第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述的第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；所述的第三有机溶剂为选自氯仿、二氯甲烷和乙腈的一种或两种以上的组合；式(Ⅱ)至式(Ⅵ)所示结构的化合物分别如下所示：式(Ⅵ)中，n＝1～3；R2为-N(CH3)2、-NEt2、上述合成方法的步骤1)中，采用现有常规方法实现对式(Ⅱ)所示结构的4-甲基-1-氮杂-5,10-蒽醌的硝化，具体可以是用混酸实现对其的硝化等。所述的混酸为浓硫酸和硝酸或发烟硝酸的组合，其中浓硫酸的体积优选为硝酸或发烟硝酸的体积的2倍以上，更优选浓硫酸和硝酸或发烟硝酸的体积比为2.5～5：1。进行硝化时优选在冰浴条件下进行。上述合成方法各步骤中，参加反应的原料的摩尔比为它们的化学计量比，在实际操作中，通常按以下摩尔比进行称量：式(Ⅱ)所示结构的4-甲基-1-氮杂-5,10-蒽醌与混酸的摩尔比为1：5～7，式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌和硫化钠的摩尔比为1：6.5～7，式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和氯化铵的摩尔比为1：5：20，式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮和式(Ⅵ)所示结构的酰氯的摩尔比为1：5～10。所述的第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂的用量通常以能够溶解参与反应的原料为宜。所述第一有机溶剂中，各种醇可以是无水的，也可以是体积浓度≥10％的各种醇，优选体积浓度≥50％。上述合成方法的步骤2)至步骤4)中，涉及的反应优选是在加热条件下进行。具体的，式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌和硫化钠的反应优选在50～100℃条件下进行，更优选在70～100℃条件下进行；式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌和DMF-DMA的反应以及之后加入氯化铵和弱酸后的关环反应均优选在50～120℃条件下进行，更优选在100～120℃条件下进行；式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮和式(Ⅵ)所示结构的酰氯的反应优选在50～110℃条件下进行，更优选在90～110℃条件下进行。可通过薄层层析跟踪检测反应是否完全。上述合成方法的步骤2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，n＝1～3；R2为-N(CH3)2、-NEt2、2.权利要求1所述化合物的合成方法，包括以下步骤：1)对式(Ⅱ)所示结构的4-甲基-1-氮杂-5,10-蒽醌进行硝化，得到式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌；2)将式(Ⅲ)所示结构的4-甲基-6-硝基-1-氮杂-5,10-蒽醌和硫化钠置于第一有机溶剂中反应，得到式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌；3)将式(Ⅳ)所示结构的4-甲基-6-氨基-1-氮杂-5,10-蒽醌置于第二有机溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，反应完成后再加入氯化铵和弱酸进行关环反应，得到式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮；本步骤中涉及的反应在气氛保护条件下进行；4)将式(Ⅴ)所示结构的11-氨基-1,6-二氮杂苯并蒽酮和式(Ⅵ)所示结构的酰氯置于第三有机溶剂中反应，即得到应的目标化合物粗品；其中：所述的第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上的组合；所述的第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐煌，李卫，何艳红，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45