9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物及其合成方法和应用。所述的配合物是以取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)为原料，在极性溶剂中进行配位反应，制得到目标产物。申请人的研究表明，该配合物具有较好的选择性，对多种人肿瘤细胞株(包括Hep-G2、MGC80-3、SK-OV-3、BEL-7402和NCI-H460肿瘤细胞)具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明专利技术所述配合物的结构式如下式(I)所示。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种9-苯并噻蒽腙-钌（II)配合物及其合成 方法和应用。
技术介绍
目前，恶性肿瘤是危及人类生命的最主要疾病之一，具有高致死率，约占总疾病的 25%。化学药物治疗疗、放射性物理疗法是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，而铂类抗癌药物 是一类重要的金属化疗药物，一半以上应用在化学疗法中（Berners-Price，S.J.;et al.Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50:804-805.)。然而，顺铂等铂类药物具有严重的毒副反应 (包括肾毒性、胃肠道毒性、骨髓毒性、耳毒性、催吐性及神经毒性）、易产生耐药性、水溶性 小、在体内不易代谢等缺点，使其临床应用受到明显的限制(Rosenberg，Betal.Nature， 1965,205:698-699.)。为此，促使研究人员进一步致力于开发毒副作用更小、药效更好的非 钼类金属抗肿瘤药物(如I了、金等金属配合物），带动了无机药物化学的研究。1994年，Alessio等人合成了第一个进入临床的钌配合物(NAMI-A)，这类钌配合物 体外实验没有显示出其具有抗肿瘤活性，而对体内的小鼠肿瘤转移却有非常明显的抑制作 用；而且，它在1999年就进入I期临床，2003年下半年已进入II期临床(Alessio，M.G. ;et al .Metal-Based Drugs, 1994,1:41-63.)。随后，其它的钌配合物，如DW1/2、KP1019、 KP1339、RM175、RAPTA-T和NAMI-A等（它们的结构式分别如下所示）相继被报道(1^(1611^1?^-Lakhai，J.M. ;et al.Clin.Cancer Res. ,2004,10:3717-3727·)，并应用于临床试验中 (Chen，Z.-F. ;et al.J.Med.Chem. ,2015,58:4771-4789·)。因此，钌配合物是目前国际上公 认的最具有潜力的抗肿瘤药物，是继铂类配合物之后最具有希望成为活性高、毒性低的金 属配合物类抗肿瘤药物之一，也是最有前景的抗癌药物之一（Farrell，N. ;et al.Coord.Chem.Rev.,2002,232:1-14.)〇 另一方面，蒽环类抗癌药物是一类比较重要的抗癌抗生素。如阿霉素 (Doxorubicin)、依达比星（Idarubicin)、阿克拉霉素（Aclacinomycin)、米托蒽琨醌 (Mitoxantrone)和比生群(Bisantrene)等，可以抑制DNA或者RNA的和合成，大多属于周期 非特异性抗癌药物。这类化合物在临床化疗方面都得到了广泛的应用，同时在CEF、AC和CAF 等联合化疗方案中也占了很重要的地位。 申请人对现有技术进行检索，尚未发现有以9-苯并噻蒽腙为配体的钌（II)配合物 及其合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的9-苯并噻蒽腙-钌（II)配合物， 以及它的合成方法和应用。 本专利技术涉及下式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐： 上述式（I)所示化合物的化学式为C45H31C12N6RuS2，分子量为891 · 05g/mol。上述式（I)所示化合物的合成方法为：取9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亚砜） 合钌(II)在极性溶剂中进行配位反应，即得到目标产物。其合成路线如下：更为具体的合成方法包括以下步骤： 1)取9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亚砜)合钌（II)，溶解于极性溶剂中，得到 混合溶液； 2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应； 3)将反应后溶液浓过滤，分离出固体，即得到目标产物。 本专利技术所述的合成方法中，9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亚砜)合舒(II)的物 质的量之比通常为2:0.8~1.5。 本专利技术所述的合成方法中，所述的极性溶剂可以是丙酮，也可以是丙酮与选自含1 ~3个碳原子的低碳醇中的一种或两种的组合，其中，低碳醇的浓度为50~100v/v% ;在极 性溶剂的组成中，所述丙酮在极性溶剂中所占的比例为大于或等于5v/v%。进一步优选丙 酮在极性溶剂中所占的比例为10~60v/v%。上述低碳醇具体可以是甲醇、乙醇、正丙醇或 异丙醇。 本专利技术所述的合成方法中，极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下， 2.0mmol的9-苯并噻蒽腙和0.8~1.5mmol二氯?四（二甲基亚砜)合|了（II)用20~65mL的极 性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将9-苯并噻蒽腙和二氯?四（二甲基亚砜)合钌 (II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解9-苯并噻蒽腙的极性溶剂最好选用上述限定的 低碳醇中一种或两种的组合），再混合在一起反应;也可将L和二氯?四（二甲基亚砜)合钌 (II)混合后再加极性溶剂溶解。 本专利技术所述的合成方法中，当极性溶剂的组成中含有低碳醇时，为了进一步提高 目标产物的产率，优选选用浓度为80~ΙΟΟν/ν%的低碳醇。 本专利技术所述的合成方法中，配位反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50°C 至极性溶剂的回流温度范围内进行。配位反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，当配位 反应是在50°C至极性溶剂的回流温度范围内进行回流反应时，反应至完全大约需要6~36h 的时间；也可根据需要将反应时间延长至36h以上。当反应在常温或60°C以下的加热条件下 进行时，反应至完全需要更长的时间。 本专利技术所述的合成方法中，当前序步骤中极性溶剂的加入量较大（如接近配比的 上限)或溶剂对产物的溶解性较好时，则反应后溶液可能呈澄清状态，这是因为所形成的产 物沉淀被极性溶剂溶解所致，此时可将反应后溶液减压蒸馏以除去部分溶剂（除去极性溶 剂加入量的75~90%)，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的沉淀后再进行下一步操 作。本专利技术所述合成方法中涉及的原料9-苯并噻蒽腙可参考现有文献（Murdock，K.C.;etaHMecLChem. ,1982,25:505-518·)进行制备，另一种原料二氯?四（二甲基亚 砜)合钌（II)为顺式二氯?四（二甲基亚砜)合钌（II)。 本专利技术还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中 的应用。 本专利技术进一步包括以上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制 备的抗肿瘤药物。 与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的9-苯并噻蒽腙-钌（II)配合物以 及它的合成方法，申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株(包括Hep-G2、MGC80-3、 SK-0V-3、BEL-7402和NCI-H460肿瘤细胞)和一株正常肝细胞HL-7702的增殖抑制活性，结果 表明其具有较好的选择性和显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于 各种抗肿瘤药物的制备。【附图说明】图1为本专利技术制得的9-苯并噻蒽腙的红外谱图；图2为本专利技术制得的9-苯并噻蒽腙的晶体结构图；图3为本专利技术实施例1制得的最终产物的红外谱图；图4为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图。【具体实施方式】下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但 本专利技术并不限于以下实施例。以下各实施例中所涉及的配体L为9-苯并噻蒽腙的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘延成，黄克斌，陈振锋，覃其品，王海璐，黄秋香，唐上峰，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45