一种拉米夫定的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉米夫定的制备方法。精制得到纯的5S‑(胞嘧啶基‑1’)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑乙氧羰基‑(1’R，2’S，3’R)‑薄荷酯；在弱碱和溶剂的条件下脱去手性助剂L‑薄荷醇得到产品拉米夫定。本发明专利技术原料廉价易得，所用的试剂绿色环保，步骤较短，反应条件温和，原子利用率高，收率较高，所得产品化学纯度高，达到药用标准，适合拉米夫定大规模生产的制备方法。

A preparation method of lamivudine

The invention discloses a preparation method of lamivudine. Pure 5S (cytosinyl 1'), 1,3 oxythiocyclopentane 2 ethoxycarbonyl (1'R, 2'S, 3'R), menthol ester was obtained by refining, and lamivudine was obtained by removing chiral additive L menthol under weak alkali and solvent conditions. The raw material of the invention is cheap and easy to obtain, the reagent used is green and environmental friendly, the steps are short, the reaction conditions are mild, the atomic utilization rate is high, the yield is high, the chemical purity of the product obtained is high, meets the medicinal standard, and is suitable for the preparation method of large-scale production of lamivudine.

【技术实现步骤摘要】
一种拉米夫定的制备方法
本专利技术涉及药物合成
具体涉及一种拉米夫定的制备方法。
技术介绍
拉米夫定(Lamivudine，3TC)是由加拿大BiochemPharma公司研制的核苷类逆转录酶抑制剂，其化学名称为：(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷于1995年11月经美国FDA获准上市用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)。1998年又被准用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)。其作用机理为通过细胞酶磷酸化为5'-三磷酸盐后与去氧5'-三磷酸盐底物竞争抑制HIV-l逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链终止，从而达到抑制病毒的作用。拉米夫定与其他抗病毒药物联用具有协同作用，可以增加敏感性，减少副作用。目前已经报道了许多关于拉米夫定的制备方法。专利WO9117159报道了以苯甲酰氧基乙醛为原料，与巯基乙醛环化反应得2-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基-1,3-氧硫杂环戊烷，与硅烷化保护的胞嘧啶反应得两对顺式和反式异构体，柱色谱分离出顺式产物，脱保护，将2-羟甲基磷酸化，得到的产物用5’-核酸酶选择性脱磷酸得拉米夫定。此方法需要手性柱拆分，工艺繁琐，酶容易失活，成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.拉米夫定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)以三光气为原料，L‑薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L‑氯甲酸薄荷酯2)L‑氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下，与丁烯二醇反应生成丁烯‑1,4‑二基双((1R，2S，5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基环己基)双(碳酸酯)；3)在催化剂和氧化剂存在的条件下，丁烯‑1,4‑二基双((1R，2S，5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯；4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下，与1,4二噻烷‑2,5‑二醇发生环化反应，结晶得到反‑5‑羟基‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑甲基酯；5)反‑5‑羟...

【技术特征摘要】
1.拉米夫定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)以三光气为原料，L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L-氯甲酸薄荷酯2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下，与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)；3)在催化剂和氧化剂存在的条件下，丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯；4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下，与1,4二噻烷-2,5-二醇发生环化反应，结晶得到反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯；5)反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯经羟基的酰化得到5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯，此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应；6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的胞嘧啶进行偶联，精制得到纯的5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯；7)在弱碱和溶剂的条件下，5S-(胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品拉米夫定。2.如权利要去1所述拉米夫定的制备方法，其特征在于步骤1中第一阶段反应温度-10-0℃，反应时间为2-3小时；第二阶段反应温度为20℃-35℃，反应时间为7-13小时；投料摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘生鹏，顾继山，吴晓宇，许莉莉，熊芸，孙国锋，丁一刚，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42