拉米夫定和恩曲他滨的制造方法技术

本发明专利技术提供用于生产拉米夫定和恩曲他滨的流动合成法和间歇合成法，包括其中至少一个合成步骤在无溶剂环境中进行的流动合成法和间歇合成法。

Manufacturing of Lamivudine and Entrabine

The invention provides a flow synthesis method and a batch synthesis method for the production of lamivudine and entrabine, including at least one synthesis step, a flow synthesis method and a batch synthesis method in solvent-free environment.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拉米夫定和恩曲他滨的制造方法介绍本专利技术涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，特别是但非排他地涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，其中该方法的至少一个步骤是无溶剂的，并且其中该方法是半连续的流动合成法或完全连续的流动合成法。
技术介绍
曲恩他滨和拉米夫定用作抗病毒药物。曲恩他滨与拉米夫定的区别在于其在5位包含氟原子。现有技术中描述了许多用于制备恩曲他滨和拉米夫定的方法和合成路线。然而，用于制造这些化合物的既有合成方法基本基于标准搅拌间歇式反应器型方法，其中，使用大量有机溶剂。此外，该方法通常在该方法的各步骤处分离出过程中间体，由此进一步增加溶剂的使用。因此，以这种方式生产的API的相对高成本主要基于对有机溶剂的依赖性，以及由中间体分离引起的固有的低过程效率。最近被称为“流动化学”的微反应器技术(MRT)是一种新兴技术，其使研究和开发人员能够利用连续流动对反应进行快速筛选，从而鉴别适合用于生产水平的反应条件。此外，除了使用常规反应方法之外，与使用小反应器体积相关的固有安全性使使用者能够采用以前认为对于在生产环境中使用而言太危险的反应条件；例如极端反应条件或“危险”化合物的使用/生成。因此，通过使用该技术，化学家可获得的反应类型增多。迄今为止，没有基于流动化学制造曲恩他滨或拉米夫定的方法，或者方法的一些步骤中对有机溶剂的需求被消除的方法。本专利技术试图通过提供制造恩曲他滨或拉米夫定的新方法来解决现有技术的一些缺点。
技术实现思路
根据本专利技术第一方面，提供了用于生产式I化合物和其药学上可接受的盐的流动合成法，所述方法包括如下步骤：a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇以脱水反应进行反应，形成包含式Ia化合物的反应产物b)步骤(a)的反应产物与合适的乙酰化试剂进行反应以形成包含式Ib化合物的反应产物c)步骤(b)的反应产物与式Ic化合物以糖基化反应进行反应以形成包含式Id化合物的反应产物以及d)步骤(c)的反应产物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F，并且其中，步骤(a)至(b)和(c)至(d)是连续流动合成步骤，使得式Ib化合物是在该方法中分离的唯一中间体。在优选实施方式中，步骤(a)至(d)是连续流动合成步骤，以使得在该方法中不产生分离的中间体。在一实施方式中，在步骤(a)之前，L-乙醛酸薄荷酯由L(-)薄荷醇与乙醛酸在环己烷中反应产生，其中，回收L(-)薄荷醇作为在步骤(d)中形成的反应混合物的副产物。优选地，步骤(c)中使用的式Ic化合物通过式II的化合物与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在有机溶剂的存在下进行反应而产生。优选地，有机溶剂是乙腈。在优选实施方式中，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。在另一实施方式中，步骤(a)中，L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇的反应在有机溶剂中进行。在一实施方式中，步骤(b)中，乙酰化试剂是乙酸酐和吡啶、或乙酸酐和碳酸钠的混合物。在另一实施方式中，步骤(b)中，式Ia化合物的乙酰化反应在有机溶剂的存在下进行。优选地，步骤(a)和步骤(b)中的有机溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、以及它们的混合物。在一实施方式中，步骤(c)中，式Ic化合物与式Ib化合物和三甲基甲硅烷基碘化物或吡啶三氟甲磺酸盐在有机溶剂的存在下进行反应。优选地，步骤(c)的有机溶剂是乙腈。根据本专利技术的第二方面，提供一种用于制备式I化合物及其药学上可接受的盐的间歇方法。所述方法包含以下步骤：a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷2.5-二醇进行反应以形成包含式Ia化合物的反应产物b)式Ia化合物与乙酰化试剂进行反应以形成包含式Ib化合物的反应产物，所述反应任选地在有机溶剂的存在下进行c)式Ib化合物与式Ic化合物和碘代三甲基硅烷在有机溶剂的存在下进行反应以形成包含式Id化合物的反应产物以及d)式Id化合物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F。在一优选实施方式中，乙酰化试剂是乙酸酐和碳酸钠的混合物。在一优选实施方式中，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。在一优选实施方式中，步骤(b)和步骤(c)中的溶剂是乙腈。在一实施方式中，步骤(a)中，用三甲胺和庚烷的混合物使式Ia化合物从反应产物中结晶。在另一实施方式中，步骤(b)中，用三甲胺和己烷的混合物使式Ib化合物从反应产物中结晶。优选地，步骤(c)中，反应产物使用甲醇和二氯甲烷的流动相通过柱色谱法来纯化反应产物，之后用乙酸乙酯、己烷、和甲醇的混合物使式Id化合物重结晶附图说明参考以下非限制性实施方式和附图对本专利技术进行更详细的描述，其中：图1显示出用于生产拉米夫定和恩曲他滨的半连续流动合成法的合成流程图；并且图2显示出用于生产拉米夫定和恩曲他滨的间歇式合成法的合成流程图。优选实施方式的详细描述下文所述的本专利技术不应该理解为限于所公开的具体实施方式，并且轻微的改变和其它实施方式都意图包括在本专利技术的范围内。尽管在本专利技术中使用了具体的术语，但是这些术语仅以通用和描述性意义使用，而不用于对本专利技术构成限制。除非另有说明，否则在本说明书和随后的权利要求书中，本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。本文所用的术语和词语是为了描述目的，而不应被视为限制性的。本文使用“包含”、“含有”、“具有”或“包括”及其变形意味着涵盖其后列出的项目及其等价物以及额外的项目。本文提供用于制造拉米夫定和恩曲他滨及其药学上可以接受的盐的方法，其中，拉米夫定和恩曲他滨由具有以下结构的式I表示：并且，其中R选自H或F。本专利技术具体提供了用于用一种方法生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，其中所述方法的至少一个反应在没有溶剂的情况下进行。所述方法可以是间歇法、半连续流动合成法、或全连续流动合成法。在本说明书中使用时，术语“半连续流动合成法”应理解为表示包括多个步骤的流动合成法，其中，大部分步骤是连续的而不分离过程中间体。在本说明书中使用时，术语“全连续流动合成法”应理解为表示包括多个步骤的流动合成法，其中，获得最终产物而不分离任意过程中间体。在所述方法的间歇式和流动合成构造中，所述方法的第一反应或前两个反应器可以在无溶剂的环境下进行。前两个反应是：1)由L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷2,5-二醇的反应形成(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)-2-羧酸酯(式Ia)，以及2)由第一反应的反应产物与乙酸酐或乙酸酐和碳酸氢钠反应形成(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)。本领域技术人员将理解，尽管能够在间歇式构造中证实无溶剂反应，但是可以使用适当的仪器将所述方法移植到流动合成构造中。在所述方法的流动合成构造中，所述方法可以是半连续流动合成法、或全连续流动合成法。在半连续流动合成法中，反应的前两个步骤在有机溶剂中进行，然后分离(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)作为待重构以用于该方法其它步骤的中间体。可以将中间体分离，因为该方法的第一阶段中所用的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于生产式I化合物及其药学上可接受的盐的流动合成法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 GB 1610327.71.用于生产式I化合物及其药学上可接受的盐的流动合成法，所述方法包含以下步骤：a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇以脱水反应进行反应，形成包含式Ia化合物的反应产物b)步骤(a)的反应产物与乙酰化试剂反应以形成包含式Ib化合物的反应产物c)步骤(b)的反应产物与式Ic化合物以糖基化反应进行反应以形成包含式Id化合物的反应产物以及d)步骤(c)的反应产物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F，并且其中，步骤(a)至(b)和(c)至(d)是连续流动合成步骤，使得式Ib化合物是在该方法中分离的唯一中间体。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)至(d)是连续流动合成步骤，在该方法中不产生分离的中间体。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)之前，L-乙醛酸薄荷酯是由L(-)薄荷醇与乙醛酸在环己烷中反应产生的，其中，L(-)薄荷醇作为在步骤(d)中形成的反应混合物的副产物被回收。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中使用的式Ic化合物是通过式II的化合物与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在有机溶剂的存在下进行反应而产生的。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙腈。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，乙酰化试剂是乙酸酐和吡啶、或乙酸酐和碳酸钠的混合物。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的反应是无溶剂反应。8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇的反应在有机溶剂中进行。9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中乙酰化试剂与式Ia化...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·曼达拉，P·沃茨，
申请(专利权)人：纳尔逊曼德拉城市大学，
类型：发明
国别省市：南非,ZA