胰高血糖素样肽-1类似物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种胰高血糖素样肽‑1类似物的前体多肽或其药学上可接受的盐，所述前体多肽具有以下通式Ⅰ所示的氨基酸序列；通式ⅠHX1X2GTFTSDVSSYLEEX3AAX4EFIX5WLVKX6X7X8X9；其中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9表示任意的氨基酸。本发明专利技术还提供一种胰高血糖素样肽‑1类似物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的胰高血糖素样肽‑1类似物由基于内源性GLP‑1(7‑36/37)序列优化后的多肽和特定结构的聚乙二醇缀合而得，具有更强的降血糖活性，可减少用药剂量，而且体内半衰期显著延长，有望提高临床依从性，并且本发明专利技术提供的前体多肽序列与内源性GLP‑1(7‑36/37)高度同源，可以降低免疫原性，因此具有更好的作为药物开发应用的潜力。

Glucagon-like Peptide-1 Analogue and Its Application

The present invention provides a precursor polypeptide of glucagon-like peptide 1 analogue or pharmaceutically acceptable salt thereof, the precursor polypeptide has the amino acid sequence shown in general formula I; general formula I HX1X2GTFTSDVSSYLEEX3AAX4EFIX5WLVKX6X7X8X9; where the X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8 and X9 represent arbitrary amino acids. The invention also provides a glucagon-like peptide 1 analogue or pharmaceutically acceptable salt thereof. The glucagon-like peptide 1 analogue of the present invention is obtained by conjugation of polypeptides optimized based on endogenous GLP 1 (7 36/37) sequence and polyethylene glycol with specific structure, has stronger hypoglycemic activity, can reduce dosage of drugs, significantly prolong half-life in vivo, and is expected to improve clinical compliance, and the precursor polypeptide sequence provided by the present invention is higher than endogenous GLP 1 (7 36/37). Degree homology can reduce immunogenicity, so it has better potential for drug development and application.

【技术实现步骤摘要】
胰高血糖素样肽-1类似物及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种胰高血糖素样肽-1类似物及其医药用途。
技术介绍
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种肠源性激素，主要在末端空场、回肠和结肠的L细胞合成，进餐反应中释放到循环。GLP-1(7-36，7-37)是体循环中GLP-1的主要活性形式，通过复杂的机制控制血糖，包括胰岛素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰岛素的调节。GLP-1(7-36，7-37)降血糖作用是葡萄糖依赖性的，可避免低血糖发生，而且具有抑制胰岛β-细胞的凋亡，促进胰岛β-细胞增生的作用，可逆转病情发展。但天然GLP-1的血浆半衰期仅为1-2分钟，代谢不稳定性限制其作为药物的应用。酶降解和肾清除是多肽类物质体内代谢的主要途径。研究表明，体内的二肽激肽酶(DPPIV)特异性识别并降解GLP-1结构中受体结合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同时其他蛋白水解酶如内肽酶等也参与多肽体内降解过程。肾脏在消除肽、蛋白等物质中起重要作用，血浆中分子量小于5KD并且有效半径小于的游离部分分子易被肾小球滤过，而且在肾循环中肽类激素(如降钙素、GLP-1)被肾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胰高血糖素样肽‑1类似物的前体多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述前体多肽具有以下通式Ⅰ所示的氨基酸序列；通式ⅠHX1X2GTFTSDVSSYLEEX3AAX4EFIX5WLVKX6X7X8X9；其中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9表示任意的氨基酸。

【技术特征摘要】
1.一种胰高血糖素样肽-1类似物的前体多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述前体多肽具有以下通式Ⅰ所示的氨基酸序列；通式ⅠHX1X2GTFTSDVSSYLEEX3AAX4EFIX5WLVKX6X7X8X9；其中，所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9表示任意的氨基酸。2.根据权利要求1所述的前体多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述前体多肽的序列如SEQIDNO:1-56中任一条所示。3.一种胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐为权利要求1或2所述的前体多肽或其药学上可接受的盐的聚乙二醇缀合物。4.根据权利要求3所述的胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量范围为5-50KDa，更优选地为20-50KDa；进一步优选地为40-50Kda。5.根据权利要求3或4所述的胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇是直链型、分支型聚乙二醇；优选地，所述聚乙二醇选自平均分子量范围40-50KDa的分支型聚乙二醇，再优选40-50KDa的二分支型聚乙二醇。6.根据权利要求5所述的胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇通过分子端基上的活化基团缀合于胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐；优选地，所述活化基团选自马来酰亚胺基、巯基、琥珀酰亚胺基、醛基、卤素；更优选地为马来酰亚胺基。7.根据权利要求6所述的胰高血糖素样肽-1类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述聚乙二醇通过活化基团缀合于SEQI...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩英梅，赵娜夏，王玉丽，夏广萍，刘冰妮，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12