激活胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的三重激活剂的持久缀合物制造技术

本发明专利技术涉及对胰高血糖素、GLP‑1和GIP受体全部都具有活性的三重激动剂的长效缀合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的三重激活剂的持久缀合物
本专利技术涉及对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部都具有活性的三重激动剂的长效缀合物，及其用途。
技术介绍
肥胖症和包括2型糖尿病的糖尿病是现代社会中发生的代表性代谢疾病。这些疾病被认为是在世界上威胁健康的因素并且由于这些疾病的发生率而伴随的经济成本目前正在迅速增加。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放多肽(GIP)是代表性胃肠激素和神经元激素并且是涉及根据食物摄入控制糖水平的物质。胰高血糖素是由胰脏分泌的肽激素并且涉及与上述两种物质一起控制血糖水平。GLP-1是通过由食物摄入刺激的小肠分泌的激素。GLP-1以血糖依赖性方式促进胰脏中的胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素的分泌，从而帮助降低血糖水平的作用。另外，GLP-1具有通过充当饱感因子减缓胃肠道中的消化作用，并且通过延迟排空胃肠道中的消化食物的时间来减少食物摄入的量的作用。此外，据报道向大鼠施用GLP-1具有抑制食物摄入和减少体重的效果，并且确认这些效果在正常和肥胖状态中均同样发生，因此显示了GLP-1作为用于治疗肥胖症的药剂的潜力。由食物摄入的刺激而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下面的化学式1表示的缀合物：[化学式1]X‑La‑F其中，X为对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)受体、和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽；L为连接体；a为0或正整数，条件是当a为2或更大时，每个L为彼此独立；以及F为能够增加X的半衰期的物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.31 KR 10-2015-0191082;2016.12.02 KR 10-2011.由下面的化学式1表示的缀合物：[化学式1]X-La-F其中，X为对胰高血糖素受体、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体、和糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)受体具有活性的肽；L为连接体；a为0或正整数，条件是当a为2或更大时，每个L为彼此独立；以及F为能够增加X的半衰期的物质。2.权利要求1所述的缀合物，其中X为在天然胰高血糖素序列的至少一个氨基酸上具有选自取代、添加、缺失、修饰、和其组合的变异的天然胰高血糖素的类似物。3.权利要求2所述的缀合物，其中具有添加的氨基酸序列衍生自天然GLP-1氨基酸序列、天然GIP氨基酸序列或天然毒蜥外泌肽-4氨基酸序列。4.权利要求1所述的缀合物，其中X为包含由下面的通式1表示的氨基酸序列的肽：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(通式1，SEQIDNO:103)其中，在通式1中，Xaa1为组氨酸(His，H)、4-咪唑并乙酰基(CA)、或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa2为甘氨酸(Gly，G)、α-甲基-谷氨酸、或氨基异丁酸(Aib)；Xaa3为谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)；Xaa7为苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa10为亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cys，C)、或缬氨酸(Val，V)；Xaa12为赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)、或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa13为谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)、或半胱氨酸(Cys，C)；Xaa14为亮氨酸(Leu，L)、甲硫氨酸(Met，M)、或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa15为半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)、或亮氨酸(Leu，L)；Xaa16为甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)、或丝氨酸(Ser，S)；Xaa17为谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)、或赖氨酸(Lys，K)；Xaa18为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、或组氨酸(His，H)；Xaa19为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、或缬氨酸(Val，V)；Xaa20为赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)、或精氨酸(Arg，R)；Xaa21为谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys，C)、或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa23为异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)；Xaa24为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)、或谷氨酸(Glu，E)；Xaa27为缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、或甲硫氨酸(Met，M)；Xaa28为半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)、或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa29为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸(Glu，E)、或组氨酸(His，H)；Xaa30为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)、或组氨酸(His，H)、或为不存在；以及R1为半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(SEQIDNO:106)、m-SSGAPPPS-n(SEQIDNO:107)、或m-SSGQPPPS-n(SEQIDNO:108)、或为不存在；其中：m为-Cys-、-Pro-、或-Gly-Pro-；以及n为-Cys-、-Gly-、-Ser-、或-His-Gly-、或为不存在。5.权利要求4所述的缀合物，其中Xaa14为亮氨酸或甲硫氨酸；以及Xaa15为半胱氨酸、天冬氨酸、或亮氨酸。6.权利要求4所述的缀合物，其中，在通式1中，Xaa2为甘氨酸、α-甲基-谷氨酸、或Aib；Xaa7为苏氨酸、Xaa10为酪氨酸、半胱氨酸、或缬氨酸；Xaa12为赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13为酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、或半胱氨酸；Xaa14为亮氨酸、半胱氨酸、或甲硫氨酸；Xaa15为半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸、或天冬氨酸；Xaa17为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、或赖氨酸；Xaa18为丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、或组氨酸；Xaa19为丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、或半胱氨酸；Xaa20为赖氨酸、精氨酸、或谷氨酰胺；Xaa21为谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸、或天冬氨酸；Xaa23为异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24为半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、或天冬氨酸；以及Xaa27为亮氨酸或赖氨酸。7.权利要求4所述的缀合物，其中X为包含由下面的通式2表示的氨基酸序列的肽：Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式2，SEQIDNO:104)其中，在通式2中，Xaa1为4-咪唑并乙酰基、组氨酸、或酪氨酸；Xaa2为甘氨酸、α-甲基-谷氨酸、或Aib；Xaa10为酪氨酸或半胱氨酸；Xaa13为丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、或半胱氨酸；Xaa14为亮氨酸、甲硫氨酸、或酪氨酸；Xaa15为天冬氨酸、谷氨酸、或亮氨酸；Xaa16为甘氨酸、谷氨酸、或丝氨酸；Xaa17为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、或赖氨酸；Xaa18为丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、或组氨酸；Xaa19为丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、或缬氨酸；Xaa20为赖氨酸、谷氨酰胺、或精氨酸；Xaa21为半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴宜林，李钟锡，朴永振，林昌基，郑圣烨，权世昌，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR