去氧孕烯中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甾体化合物去氧孕烯中间体(化合物VI)及其制备方法。该方法以13β‑乙基‑3‑甲氧基‑雌甾‑1，3，5(10)，8(9)‑四烯‑17β‑醇为起始原料，通过保护、环氧化、水解、环氧化、水解生成目标产物。该路线简单易行，所用化学试剂均较为经济且环境友好，工艺简单，产率高，适合工业化生产。

Deoxyprene intermediate and its preparation method

The invention relates to a steroid compound deoxyprene intermediate (compound VI) and a preparation method thereof. The method uses 13 beta ethyl 3 methoxy estradiol 1, 3, 5 (10), 8 (9) Tetraene 17 beta alcohols as starting materials to produce target products through protection, epoxidation, hydrolysis, epoxidation and hydrolysis. The route is simple and feasible. The chemical reagents used are economical and environmentally friendly. The process is simple and the yield is high. It is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
去氧孕烯中间体及其制备方法
本专利技术属于药物化学
具体涉及去氧孕烯中间体化合物及其制备方法。技术背景去氧孕烯为口服强效孕激素，孕激素活性较炔诺酮强18倍、较甲炔诺酮强1倍。且没有雄激素和雌激素活性。该药物用于避孕时效果可靠、安全性好，在临床上被广泛应用。去氧孕烯国内外合成方法很多，中国专利CN201510995906.6公开了一种去氧孕烯中间体的制备方法，以D-13β-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β醇I为原料，经过17位羟基保护得化合物II；在酸性混合溶剂中回流将8，9-位双键转化为9，11-位双键化合物III，经羟基化反应后转化为11-位羟基化合物IV，化合物IV经氧化试剂氧化得到去氧孕烯中间体，其反应过程如反应路线1所示：上述制备方法的缺点主要为：苄基有较大毒性，对人眼部有较大的刺激性，不易于进行劳动防护，且苯基位阻相对较小，14位H容易异构。美国专利US3927046和US5831104均公开了如下一条合成反应路线(反应路线2)：该反应路线中，从化合物3合成化合物4时为选择性保护17位羰基，根据文献US5831104中所描述，该步对17位羰基的选择性较差，导致成本较高，故也不适合工业化生产。因此，专利技术简单高效的新型中间体，避免使用生物发酵和选择性保护的方法用于合成去氧孕烯显得尤为重要。
技术实现思路
专利技术的目的之一是提供一种甾体化合物以及该化合物的制备方法；本专利技术的目的之二是提供甾体化合物在制备去氧孕烯中间体化合物时的应用。去氧孕烯的中间体化合物，其结构如下：其中，R为：A、-CH3，或B、-Cl。以13β-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β-醇(化合物I)为起始原料，首先经过17位羟基的保护生成化合物II；然后再经过8，9-位环氧化反应，水解反应，9，11-位环氧化反应以及水解反应得到去氧孕烯药物中间体VI(反应路线3)。化合物I可在市场上购买得到。本专利技术的化合物可用于制备去氧孕烯及其中间体化合物。本专利技术提供一种制备去氧孕烯中间体的制备方法，该方法包括如反应路线3所示的反应。[反应路线3]本专利技术提供一种制备去氧孕烯中间体的方法，该方法包括如反应路线4所示的反应。[反应路线4]具体的说，本专利技术的上述步骤可由以下反应来实现：1)、化合物I的保护反应，得到化合物II将一定量的化合物I溶解于适当的溶剂中，溶清后向上述体系中缓慢滴加适当的保护剂和缚酸剂，升温至一定温度条件下反应，TLC监测反应进程，反应进行完全后，加入适量酸调节pH为酸性，加入饮用水进行分液萃取操作，抽滤减压旋干，得化合物II。其中溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮和二氯甲烷，优选二氯甲烷；缚酸剂包括三乙胺、咪唑和吡啶，优选吡啶；温度可选在0℃-70℃，优选40℃。2)、化合物II的氧化反应，得到化合物III将化合物II溶解于适当的溶剂中，加入氧化剂适量，抽真空氩气保护，升温至一定条件下反应，TLC监测反应进行完全后，缓慢向上述体系中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，搅拌约30min后加入乙酸乙酯进行分液萃取，合并有机相，减压下蒸干溶剂，得化合物III。其中，所选溶剂包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷，优选四氢呋喃；氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化三氟乙酸，优选过氧化氢；温度可选在0-70℃，优选60℃。3)、化合物III的水解反应，得到化合物IV将化合物III溶解于适量的有机溶剂中，氩气保护下将预先配置好的酸溶液缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，继续室温下搅拌反应，洗出大量固体，抽滤，得化合物IV。其中，酸溶液包括硫酸、盐酸、醋酸和高氯酸，优选硫酸。4)、化合物IV的氧化反应，得到化合物V将化合物IV溶解于适当的溶剂中，加入氧化剂适量，抽真空氩气保护，升温至一定条件下反应，TLC监测反应进行完全后，缓慢向上述体系中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，搅拌约30min后加入乙酸乙酯进行分液萃取，合并有机相，减压下蒸干溶剂，得化合物V。其中，所选溶剂包括四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷，优选四氢呋喃；氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化三氟乙酸，优选过氧化氢；温度可选在0-70℃，优选60℃。5)、化合物V的氧化反应，得到化合物VI将化合物V溶解于适量的有机溶剂中，氩气保护下将预先配置好的酸溶液缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，继续室温下搅拌反应约2-3h，洗出大量固体，抽滤；向所得固体中加入适量异丙醇进行打浆处理，抽滤，得化合物IV。其中，有机溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和丙酮，优选甲醇；酸包括高氯酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、醋酸、三氯化铝、氯化锌、氯化锂、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜，优选硫酸。6)、化合物VI的缩酮反应，生成化合物VII将化合物VI溶解于适当溶剂中，加入一定量乙二醇，加入少量催化剂，升高至适当温度进行搅拌反应约2-3h，TLC监测反应进行完毕后，加入适量乙酸乙酯和水，分液萃取，减压下旋出溶剂，得化合物VII。其中所述催化剂包括对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸铟、盐酸吡啶盐、三氟甲磺酸吡啶盐，优选对甲基苯磺酸；反应温度包括20℃-80℃，优选50℃。7)、化合物VII的锂氨还原，生成化合物VIII：将一定量的金属溶解于适量的液氨溶液中，-40℃--70℃条件下加入化合物VII，TLC监测反应进行完毕后，加入无水乙醇适量淬灭反应，赶氨，用乙酸乙酯和氯化铵进行萃取、分液操作，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物VIII。其中，所述金属包括锂、钠、钙、镁，优选锂。8)、化合物VIII的水解反应，生成化合物IX将化合物VIII溶解于适量酸和溶剂中，在适当温度下进行搅拌反应，TLC监测反应完毕后，加入适量饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7-8，加入乙酸乙酯适量进行分液、萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋出溶剂得化合物IX。其中，所述酸包括盐酸(1N-12N)、硫酸、醋酸和三氟化硼乙醚，优选12N盐酸；所述溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮，优选四氢呋喃；所述温度包括0℃-80℃，优选60℃。化合物IX可根据中国专利CN1865276A制得去氧孕烯。本反应路线的优势在于：①、化学合成工艺简单，易于操作；②、先将羰基进行保护，降低了整体结构的电子密度，易于进行锂氨反应；③、本专利技术整条反应路线的去氧孕烯中间体总收率可达90％以上，收率较高。具体实施方法实施例1：化合物II的制备(叔丁氧基)取化合物I(150g，0.5mol)加入到3000mL三口瓶中，量取1500mL二氯甲烷加入到三口瓶中，搅拌溶清。加入210mL吡啶，特戊酰氯(120g，1mol)和1.5gDMAP，升温至40℃，开始回流，搅拌反应大约8h；TLC监测反应完全后，加入配制的氢氧化钠溶液适量，调PH为碱性，加入300mL生活饮用水搅拌后倒入分液漏斗，分出有机相加入配制的饱和氯化铵水溶液，测水相PH为7，分出有机相加入配制的饱和氯化钠水溶液，分出有机相加入20g无水硫酸镁干燥30min，抽滤，滤液于P＝-0.08Mpa、T＝50℃减压浓缩，得到190g黄色油状物，质量收率125％-128％。MS(m/z)：389[M+1]+，1H-NMR(CDCl3)，δ7.14(1H，dd，1-H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甾体化合物，其结构如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种甾体化合物，其结构如下式所示：其中，R为：A、-CH3，或B、-Cl。2.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征为R为-CH33.根据权利要求1所述的甾体化合物，其特征为R为-Cl。4.权利要求1所述的甾体化合物的制备方法，制备反应路线如下：(1)化合物I的羟基保护反应，得到化合物II；(2)化合物II的环氧化、水解、环氧化和再水解，得到化合物VI；其中，R为：A、-CH3，或B、-Cl。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：从I到II的羟基保护反应中所用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚。反应温度为0℃-70℃。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：由化合物II到化合物III的反应为8，9-位环氧化反应，所用的氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁佶轩，唐四华，杨龙，宋晓亮，张冲，李振龙，邓强，孙玉霞，耿聪聪，
申请(专利权)人：华润紫竹药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11