一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及甾体化合物及其在制备去氧孕烯中间体13‑乙基甾烷‑3，11，17‑三酮时的应用。通过对起始原料的氧化、转位、硼氢化‑氧化、缩酮、锂氨反应获得一种新的化合物，再通过该化合物制备13‑乙基甾烷‑3，11，17‑三酮时工艺简单、易行，环境友好，产率高，适合工业化生产。

An intermediate for synthesis of deoxyprene and its preparation method

The present invention relates to steroidal compounds and their application in the preparation of 13 ethylsterone 3, 11, 17 triketone, an intermediate of deoxyprene. A new compound was synthesized by oxidation, translocation, borohydride oxidation, ketal and lithium ammonia reaction of starting materials. The process of preparing 13 ethylsterone 3, 11, 17 triketone from this compound was simple, easy, environmentally friendly and high yield, which was suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法
本专利技术属于药物化学
具体涉及甾体化合物中间体的制备方法。技术背景去氧孕烯是甾体激素避孕药，能抑制排卵及促性腺激素的分泌，临床上常与炔雌醇联用，用于女性避孕。去氧孕烯是第三代孕激素中第一个广泛临床应用的药物，是一种具有高效避孕作用的孕激素，具有高度的选择性，对人体生理代谢影响小，副作用少，其与雌激素配伍的药物是一种广泛应用的避孕药物，具备良好的应用前景。美国专利US3927046和US5831104均公开了如下一条合成路线：该路线中，从化合物XV合成化合物XVI时为选择性保护17位羰基，根据文献US5831104中所描述，该步对17位羰基的选择性较差，导致成本较高，故也不适合工业化生产。中国专利CN1865276A公开了一种如下的合成路线：该路线由于微生物转化在17-位羟基的选择性差，得到的11-羟基-18甲基雌甾-4-烯-3，17二酮纯度难以保证，并且11-位的亚甲基采取wittig反应引入成本比较高，环境影响较大。因此，专利技术简单高效的新型中间体，避免使用生物发酵和选择性保护的方法用于合成去氧孕烯显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种甾体化合物IV以及该化合物的制备方法；本专利技术的目的之二是提供甾体化合物IV在制备去氧孕烯中间体化合物IV时的应用。甾体化合物IV的结构如下所示：其中，R为：甾体化合物IV以化合物I为起始原料，通过硼氢化-氧化、缩酮、水解反应制得，反应式如下所示：其中，R为：化合物I为常见的甾体中间体，可在市场上购买得到。本专利技术中的甾体化合物IV可用于制备去氧孕烯中间体即化合物VI，反应路线如下所示：其中，R为：具体地说，化合物IV的制备通过以下反应路线实现：1)、化合物I的硼氢化氧化反应，得化合物II将化合物I溶解于适量的硼烷四氢呋喃中，加热至适当温度反应，监测反应进行完毕后停止加热，冰浴降温至0℃左右，缓慢滴加双氧水和氢氧化钠水溶液后继续加热反应，监测反应进行完毕，加入硫代硫酸钠水溶液，搅拌反应，加入乙酸乙酯，分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于减压下蒸干，得化合物II。2)、化合物II的保护反应，得化合物III将化合物II溶解于原甲酸三甲酯中，加入一定量反应试剂，加入少量催化剂，升高至适当温度进行搅拌反应约2-3h，监测反应进行完毕后，加入适量乙酸乙酯和水，分液萃取，减压下旋出溶剂，得化合物III。其中所述反应试剂包括乙二醇、1，3-丙二醇，优选乙二醇。所述催化剂包括对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸铟、盐酸吡啶盐、三氟甲磺酸吡啶盐，优选对甲基苯磺酸；反应温度包括20℃-80℃，优选50℃。3)、化合物III的锂氨还原，得化合物IV将一定量的金属溶解于适量的液氨溶液中，-40℃--70℃条件下加入化合物III，监测反应进行完毕后，加入无水乙醇适量淬灭反应，赶氨，用乙酸乙酯和氯化铵进行萃取、分液操作，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物IV。其中，所述金属包括锂、钠、钙、镁，优选锂。4)、化合物IV的水解反应，得化合物V将化合物IV溶解于适量酸和溶剂中，在适当温度下进行搅拌反应，监测反应完毕后，中和至pH＝7-8，加入乙酸乙酯适量进行分液、萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋出溶剂得化合物V。其中，所述酸包括盐酸(1N-12N)、硫酸、醋酸和三氟化硼乙醚，优选12N盐酸；所述溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮，优选四氢呋喃；所述温度包括0℃-80℃，优选60℃。5)、化合物V的氧化反应，得化合物VI将化合物V溶解于适当溶剂中，加入氧化剂，室温下搅拌反应，监测反应终点，反应完毕后抽滤，减压蒸干，得化合物VI。其中，所述溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮，优选四氢呋喃。化合物VI为已知的去氧孕烯中间体，可根据多种已知方法制备得到去氧孕烯，如中国专利CN101857624B。本专利技术的优势在于：1、化学合成步骤短，易于操作；2、先将17位羰基进行保护，避免了锂氨还原时破坏该位置羰基，影响终产物收率和质量；3、避免采用微生物发酵方式引入11位羟基，提高产能，提高收率，缩短生产周期，降低生产成本。4、本专利技术整条路线的化合物VI总收率可达80％以上，收率较高。具体实施方法实施例1：化合物II的合成氮气置换三次，使反应瓶为氮气环境。氮气保护下向反应瓶中加入150mL硼烷四氢呋喃，降温至0℃以下。保持通氮气，将5g化合物I缓慢加入到上述体系中，控制温度不超过5℃。加料完毕，回流搅拌反应2h，TLC监测反应进行完毕，控制温度-5～-10℃滴加配置好的NaOH溶液和30％H2O2(10mL)的混合液，加热至40℃搅拌2小时。TLC检测反应完全，将反应液浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL生活饮用水，搅拌30min，萃取分液，有机相用配置好的硫代硫酸钠溶液分两次洗涤，再用配置好的氯化铵溶液洗涤一次，加入20g无水硫酸镁干燥1h，抽滤，滤液40℃减压蒸干，得化合物II(5g)，质量收率100％。MS(m/z)：315[M+1]+，1H-NMR(CDCl3)，δ7.14(1H，d，1-CH)，δ6.54(2H，dd，2-CH)，δ6.58(1H，d，4-CH)，δ3.55(1H，m，11-CH)，δ0.96(3H，t，19-CH3)；13C-NMR(CDCl3)，δ220(C-17)，δ117-127(C1-C4)，δ69(C-11)，δ10(C-19)。实施例2：化合物III的合成向250m1反应瓶内依次投入化合物II(10g)，40mL乙二醇和40mL原甲酸三甲酯，0.9g对甲基苯磺酸，室温反应约8h；待反应完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯(50m1)，萃取、分液，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，抽滤，滤液于50℃减压蒸干，得油状物化合物III(11g)，产率：110％。MS(m/z)：344[M+1]+，1H-NMR(CDCl3)，δ7.14(1H，d，1-CH)，δ6.54(2H，dd，2-CH)，δδ.58(1H，d，4-CH)，δ0.96(3H，t，19-CH3)，δ3.95(4H，m，17位缩酮亚甲基上的氢)；13C-NMR(CDCl3)，δ111-129(C1-C4)，δ116(C-17)，δ69(C-11)，δ10(C-19)。实施例3：化合物IV的合成将250ml反应瓶降温至-70℃，蒸入液氨约150ml，分批加入金属锂(5g)，搅拌1h，滴加用二氯甲烷溶解的化合物III(10g)，滴加过程中控制温度为-50℃左右，继续搅拌反应3h，反应完毕后，将20ml乙醇缓慢滴加如上述反应体系中，加毕后将体系移至室温条件下进行赶氨操作至粘稠，向体系中加入乙酸乙酯(100ml)和纯化水(100ml)搅拌、静置、分液，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，抽滤，45℃减压旋干得黄色油状物化合物IV(11g)，产率：110％。MS(m/z)：361[M+1]+，1H-NMR(CDCl3)，δ4.31(1H，m，2-CH)，δ3.95(4H，m，17位缩酮亚甲基上的氢)，δ3.16(1H，m，11-CH)，δ0.96(3H，t，19-CH3)；13C-NMR(CDCl3)，δ150(C-3)，δ132(C-10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.甾体化合物IV，其结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.甾体化合物IV，其结构如下所示：其中，R为：(a)或(b)2.权利要求1所述化合物IV的制备方法，其特征在于以化合物I为起始原料，通过硼氢化-氧化、17-位缩酮以及还原反应制得，反应路线如下：其中，R为：(a)或(b)3.根据权利要求2所述化合物IV的制备方法，其特征在于从化合物I合成化合物II所用试剂为硼烷四氢呋喃。4.根据权利要求2所述化合物IV的制备方法，其特征在于从...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁佶轩，唐四华，杨龙，宋晓亮，张冲，李振龙，邓强，孙玉霞，耿聪聪，
申请(专利权)人：华润紫竹药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11