地塞米松环氧水解物的提纯方法技术

本发明专利技术涉及一种地塞米松环氧水解物的提纯方法。该方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。通过该方法可实现母液中8DM的分离提纯，回收所得的8DM纯度达到93％以上，最高可达98.5％以上，在原8DM生产方法的基础上，可将总收率提高到82％～84％；且该方法操作简单，可以大大降低成本，同时减少因母液排放导致甾体废弃物对环境的污染。

Purification of Dexamethasone Epoxy Hydrolysate

The invention relates to a purification method of dexamethasone epoxy hydrolysate. The method comprises the following steps: concentrating the mother liquor containing 8DM to dry, dissolving in ester solvents to obtain mixed liquor A; complexing the mixed liquor A with the alcohol solution of inorganic calcium salts and filtering to obtain 8DM complex; washing and drying the 8DM complex in turn to obtain 8DM crude product; and refining the 8DM crude product. After processing, 8DM products were obtained. By this method, 8DM in mother liquor can be separated and purified, and the purity of recovered 8DM can reach over 93% and the highest can reach over 98.5%. On the basis of the original 8DM production method, the total yield can be increased to 82%~84%. Moreover, this method is simple to operate, can greatly reduce the cost and reduce steroid waste caused by mother liquor discharge. Waste pollution to the environment.

【技术实现步骤摘要】
地塞米松环氧水解物的提纯方法
本专利技术涉及甾体提纯精制
，特别是涉及一种地塞米松环氧水解物的提纯方法。
技术介绍
8DM(9β,11β-epoxy-17,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione)，又名地塞米松环氧水解物，是合成地塞米松和地塞米松系统产品的重要中间体。地塞米松系列产品作为非常重要的皮质激素，临床上广泛应用于治疗皮肤病、风湿性疾病、严重过敏、哮喘等。8DM的CAS号为：24916-90-3，分子式为：C22H28O5，分子量为：372.46，其结构式如下所示：随着植物甾醇微生物转化技术的发展，目前国内主要以9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-21-醋酸酯为原料，经发酵脱氢脱脂、重结晶，得到8DM粗品，经过有机萃取剂反复精制，得到8DM精品，8DM的总收率约为79％。另外，8DM的精制步骤中会产生大量母液，在其母液中仍含有较多8DM，但是由于母液中还含有较多其它杂质，用传统的重结晶方法无法将母液中的8DM分离出来，要么分离不彻底、纯度低，不适合大生产。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种能够提高8DM提纯纯度的8DM提纯方法。一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得到8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。上述提纯方法，通过将8DM母液溶解于酯类溶剂中，然后滴加无机钙盐的醇溶液与母液中的8DM发生络合反应生成沉淀，经过滤、水洗、精制之后，获得质量较好的8DM，能够很好实现从母液中将8DM分离出来，明显提高8DM的总收率。与传统重结晶法相比，本专利技术上述提纯方法，操作过程简单，分离提取更彻底，所得8DM纯度高，能够明显降低生产成本，适于工业化生产。在其中一个实施例中，所述无机钙盐的醇溶液中的无机钙盐选自碳酸钙、氯化钙和硫酸钙中的至少一种，所述无机钙盐的醇溶液中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的至少一种。进一步地，所述无机钙盐为氯化钙，所述醇类溶剂为异丙醇，所述氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL。在其中一个实施例中，所述无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，所述无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。在其中一个实施例中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和醋酸甲酯中的至少一种。在其中一个实施例中，所述水洗时水的用量与所述8DM络合物的体积质量比为(3～5)mL:1g。在其中一个实施例中，所述精制的步骤如下：将所述8DM粗品经有机溶剂萃取得到萃取液，将所述萃取液采用活性炭脱色过滤后得到滤液，将所得滤液浓缩，并加入甲醇或乙醇溶解，然后过滤、得滤饼干燥后，即得8DM精品。在其中一个实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、三氯甲烷与甲醇的混合溶剂、二氯甲烷与乙醇的混合溶剂和三氯甲烷与乙醇的混合溶剂中的一种。在其中一个实施例中，所述有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。进一步地，所述三氯甲烷与所述甲醇的体积比为(2～4):1。在其中一个实施例中，所述母液中含有25％～50％的8DM。可以理解的，母液中8DM的含量是指高效液相图谱中的相对含量。附图说明图1为本专利技术实施例3中8DM精品的HPLC检测图谱。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。传统9-OH-4AD路线生产8DM的工艺会产生大量母液，母液中还含有较多8DM，以及如下式I～式Ⅳ的中间体或其他杂质等。其中式I的分子式为C22H30O5、分子量为374.52。式II的分子式为C24H32O6、分子量416.56。式Ⅲ的分子式为C24H30O6，分子量为414.54。式Ⅳ的分子式为C19H25O3，分子量为301.44。利用传统重结晶方法无法高效高质地将母液中的8DM分离出来。本专利技术提供一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，包括如下步骤：S1：将含8DM的母液浓缩至干后，得到母液浓缩物，然后将其溶于酯类溶剂中，得混合液A。在其中一个实施例中，母液中含有25％～50％的8DM，其它杂质合计50％～75％。可以理解，母液中8DM含量为相对含量，而非绝对含量，即8DM相对于其它甾体类杂质的含量，该含量可通过HPLC方法来测定，高效液相条件为:色谱柱：C18，4.6*250mm，5μm；检测波长：254nm，流速：1.0mL/min，流动相：乙腈:水＝38:62，稀释剂：甲醇。在其中一个实施例中，母液浓缩至干是采用减压浓缩至无溶剂流出，浓缩的温度为45℃～75℃。在其中一个实施例中，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和醋酸甲酯中的至少一种。较优地为乙酸乙酯。在其中一个实施例中，母液浓缩物的质量与酯类溶剂的体积比为1g:(0.5～2)mL。可以理解，酯类溶剂的使用量以将母液浓缩物完全溶解即可。在其中一个实施例中，通过加热、搅拌等方式以促进和加速母液浓缩物溶于酯类溶剂中，得到混合液A。可以理解，加热之后需要将混合液A冷却至30℃左右，以便于下一步骤操作。S2：将混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得到8DM络合物。具体地，将无机钙盐的醇溶液滴加至混合液A中，边滴加边搅拌，滴加后的混合液的温度为25℃～35℃，搅拌6～8小时，络合反应完成后过滤，得到8DM络合物。其中可通过薄层色谱法(Thin-LayerChromatography，TLC)来确定混合液A中的8DM是否完全被络合析出，即取混合液经静置后的上清液，经TLC检测显示其中基本无8DM，表示络合反应完成、8DM被完全络合析出。在其中一个实施例中，无机钙盐的醇溶液中的无机钙盐选自碳酸钙、氯化钙和硫酸钙中的至少一种，无机钙盐的醇溶液中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的至少一种。进一步地，无机钙盐为氯化钙，醇类溶剂为异丙醇，且氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL。在其中一个实施例中，无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。具体地，将无机钙盐加入到醇类溶剂中，加热至60℃～85℃、搅拌2～4小时，得到无机钙盐的醇溶液。在其中一个实施例中，混合液A与无机钙盐的醇溶液的体积比为1:1。S3：将8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品。在其中一个实施例中，水洗时水的用量与8DM络合物的体积质量比为(3～5)mL:1g。具体的，将8DM络合物投入至3～5倍的水中，经过搅拌除去无机钙盐及醇类溶剂和酯类溶剂后，将滤饼于60℃～80℃烘干，得8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，其特征在于，所述提纯方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。

【技术特征摘要】
1.一种地塞米松环氧水解物的提纯方法，其特征在于，所述提纯方法包括如下步骤：将含8DM的母液浓缩至干后，溶于酯类溶剂中，得混合液A；将所述混合液A和无机钙盐的醇溶液混合发生络合反应，过滤，得8DM络合物；将所述8DM络合物依次经水洗、干燥处理，得到8DM粗品；所述8DM粗品经精制后得到8DM精品。2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述无机钙盐的醇溶液中的无机钙盐选自碳酸钙、氯化钙和硫酸钙中的至少一种，所述无机钙盐的醇溶液中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丁醇和异丙醇中的至少一种。3.根据权利要求2所述的提纯方法，其特征在于，所述无机钙盐为氯化钙，所述醇类溶剂为异丙醇，所述氯化钙与异丙醇的质量体积比为1g:(4～6)mL。4.根据权利要求2所述的提纯方法，其特征在于，所述无机钙盐的醇溶液由无机钙盐溶于醇类溶剂中制备而成，所述无机钙盐溶于醇类溶剂的溶解温度为60℃～85℃。5.根据权利要求1所述的提纯方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王敬华，刘喜荣，陈宏，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43