本发明专利技术公开了地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法及应用，将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，酸化处理；然后置于聚乙烯亚胺溶液中，得到氨基化修饰的表面；使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处理海藻酸钠，使海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠，并将地塞米松磷酸钠溶于去离子水中，最后将氨基化修饰表面的材料分别置于反应液中，得到复合涂层。本发明专利技术的技术方案能以表面涂层方式在体外循环管道表面固定地塞米松磷酸钠和海藻酸钠，具备抗凝和抗炎双重活性，体外药物缓释性能持久稳定，在体外循环中既能短期替代静脉肝素化，又能通过缓释来减轻全身炎症反应，可以满足心脏外科中短期手术的要求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子材料表面涂层
，更具体地说，涉及一种利用地塞米松磷酸钠和多醛基海藻酸钠对高分子材料表面进行涂层改性的制备方法。
技术介绍
生物医学材料应用面临生物相容性及血液相容性两大问题。涂层技术通过对材料表面的预改性，从而改善了生物医学材料表面的生物相容性和抗凝活性。其中一例为肝素，肝素属粘多糖，分子量5000-40000，是由带负电荷的线性多糖构成的混合体，肝素最重要的性质是其抗凝血特性，肝素的抗凝活性源于它可以和生物体内的多种凝血抑制因子相互作用，通过加速或提高这些抑制因子的抗凝活性来达到抗凝血的目的，但对于抑制蛋白粘附有缺陷。其中肝素对抗凝血酶III(AT-III)的作用最重要。目前生物医学材料表面肝素固定原理(即表面涂层)可归纳为物理法和化学法。物理法即通过机械包埋、分子链之间的缠绕和渗透、被有孔材料吸附等方式将肝素固定到生物材料表面，从而达到将肝素固定化的目的。化学法即通过肝素分子链上丰富的反应性官能基团，如磺酸基、氨基、羧基等与目标材料表面上相应的可反应基团进行反应，以离子键或以共价键的方式将之固定到生物材料表面。体外循环手术后病人易出现全身炎症反应，这主要是由于材料本身的缺陷，在进行治疗时往往通过静脉注射和肌肉注射消炎药物，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的临床表现，但又会由于血药浓度过大而产生副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，克服体外循环用高分子材料易促发全身炎症反应、生物相容性差及抗凝活性差等缺点，利用离子键及空间缠绕、高碘酸氧化及终点固定技术，提供了一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层及其制备方法。本专利技术的技术目的通过下述技术方案予以实现一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，按照下述步骤进行首先，即步骤(I )，将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理，其中所述高分子材料可以选择医用等级的聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚酯、硅橡胶、尼龙、聚碳酸酯或者聚四氟乙烯，这些材料可用于体外血液循环管路的构建，需要对其表面进行改性以改进其与血液的相容性。所述高锰酸钾的硫酸溶液采利用如下方式进行制备先将高锰酸钾溶解在去离子水中混合均匀，然后缓慢向其中加入浓硫酸(质量百分数为95—98%的浓硫酸)，搅拌混合至硫酸的质量百分数达到为10% — 70%即可。将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理，主要是为了改性材料的表面性质，可以选择酸处理时间为Imin — lOmin，常温处理，温度为20— 25°C ;在酸化处理过程中可采用机械或者超声搅拌的方式加强反应的强度，在酸化处理之后可使用去离子水对材料进行清洗。步骤(2)，将经过酸化处理的材料置于聚乙烯亚胺(PEI)水溶液中，反应以得到氨基化修饰的表面，其中所述聚乙烯亚胺(PEI)溶液的质量百分浓度为0.005%-0. 5%，反应时间为10min-60min，常温处理，温度为20— 25°C。步骤(3 )，使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处 理海藻酸钠，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠(0SA)，其中高碘酸或者高碘酸钠与海藻酸钠的重复单元的摩尔比为(I一3) :10，氧化反应在避光条件下搅拌反应至少24小时，优选24— 40小时，温度为20— 25°C;采用乙二醇终止反应，96wt%乙醇的水溶液进行沉淀，沉淀后抽滤、透析，_80°C冷冻干燥，得到多醛基氧化海藻酸钠。步骤(4)，配置涂层物多醛基氧化海藻酸钠(OSA)的反应溶液，将氨基化修饰表面的材料置于反应液中，通过终点固定法得到OSA涂层所述多醛基氧化海藻酸钠(OSA)的反应溶液为水溶液，选择在常温下(温度为20-25°C)混合均匀溶解，其中涂层物OSA浓度为O. 05-2mg/mL,NaCl浓度为O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01-0. lmg/mL，溶剂为去离子水；反应温度为30°C _60°C，优选40-50°C ;反应时间至少2小时，优选2-6小时。步骤(5)，配制涂层物地塞米松磷酸钠(DSP)的反应溶液，将附有OSA涂层的高分子材料置于反应液中，通过空间物理缠绕和离子键固定法得到0SA/DSP复合涂层所述地塞米松磷酸钠(DSP)的反应溶液为水溶液，选择在常温下(温度为20—25°C)混合均匀溶解，其中涂层物DSP浓度为O. 01-0. 5mg/mL, NaCl浓度为O. 15-0. 55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为O. 01-0. lmg/mL，溶剂为去离子水；调整反应溶液的pH值为3. O —6.O ;在调整溶液pH值时，可采用O. lmmol/L的盐酸水溶液；反应温度为30°C—60°C，优选40—500C ;反应时间至少2小时，优选2— 6小时。本专利技术采用的终点固定法，属特殊共价结合法，它首先通过预功能化在人工材料表面引入活性氨基层，其次通过高碘酸或高碘酸钠氧化海藻酸钠，产生末端带活性醛基的多糖分子片段，多糖片段的醛基并不参与半缩醛形成，而与人工材料表面的活性氨基结合为席夫碱，随后还原为稳定的共价体。因OSA片段活性醛基数量单一且处在末端，端点附着、成键量单一，所以OSA分子的功能活性部分可以从人工材料表面伸出与血液分子自由结合，发挥生物相容性好、抗凝活性的优点。同时本专利技术采用空间物理缠绕和离子键结合法，DSP —方面通过离子键与预涂的PEI结合，另一方面长链多糖大分子OSA对DSP进行空间物理缠绕。本专利技术使用的海藻酸钠是一种天然线性多糖，具有良好的生物相容性、生物粘着性、安全性、水溶性、缓释和聚电解质等特性，广泛应用于医药、食品、药物释放和组织工程领域。多醛基海藻酸是通过高碘酸将海藻酸钠的顺二醇结构氧化为二醛结构，从而在海藻酸钠分子中引入新的活性功能基团，能与具有游离氨基的大分子物质发生交联反应，同时改善了其降解性能(如附图I所示)。本专利技术使用的地塞米松磷酸钠是肾上腺皮质激素类药的一种，属生物小分子，具有很强的抗炎，抗病毒，抗休克作用，广泛应用于临床实践，通过减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的临床表现。本专利技术所提供的DSP/0SA复合涂层，由聚乙烯亚胺、海藻酸钠、地塞米松磷酸钠组成，天然毒性低、来源丰富成本低，在室温下可长期储存，且涂层中海藻酸钠和地塞米松磷酸钠基团固定在材料的表面，增大与血液接触的面积和或机会，有效发挥其性质；物理缠绕和离子键结合的地塞米松磷酸钠既达到了有效固定，又能随着体外循环血流而缓慢释放，有效发挥了地塞米松磷酸钠的抗炎活性；终点固定法实施方便，终点固定的多醛基海藻酸钠结合牢固，空间构象好，既能有效增加高分子材料表面的生物相容性和抗凝活性，又能有效的缠绕地塞米松磷酸钠(如附图2所示)。 将未经处理的PVC、带PEI涂层的PVC、带有DSP/0SA涂层的PVC进行红外光谱测试(红外光谱厂商及型号Thermo NICOLET 6700、检测器为DTGs KBr、分束器为KBr、波长范围为650-4000nm)，从附图3 — 5所示可知，1550cm-1处为NH2的特征吸收峰，3400CHT1左右可见海藻酸钠的特征吸收峰，说明多醛基海藻酸钠通过NH2固定在材料的表面，2500-4000cm^范围可见地塞米松磷酸钠的特征吸收峰，说明DSP通过物理本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种地塞米松磷酸钠复合缓释涂层的制备方法，其特征在于,按照下述步骤进行：步骤（1），将高分子材料浸泡在高锰酸钾的硫酸溶液中，进行酸化处理步骤（2），将经过酸化处理的材料置于聚乙烯亚胺水溶液中，反应以得到氨基化修饰的表面步骤（3），使用高碘酸或者高碘酸钠氧化处理海藻酸钠，使得海藻酸片段末端暴露醛基，得到多醛基氧化海藻酸钠步骤（4），配置涂层物多醛基氧化海藻酸钠的反应溶液，将氨基化修饰表面的材料置于反应液中，通过终点固定法得到多醛基氧化海藻酸钠涂层所述多醛基氧化海藻酸钠的反应溶液为水溶液，其中涂层物多醛基氧化海藻酸钠浓度为0.05？2mg/mL，NaCl浓度为0.15？0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01？0.1mg/mL，反应温度为30℃—60℃，反应时间至少2小时步骤（5），配制涂层物地塞米松磷酸钠的反应溶液，将附有多醛基氧化海藻酸钠涂层的高分子材料置于反应液中，通过空间物理缠绕和离子键固定法得到复合涂层所述地塞米松磷酸钠的反应溶液为水溶液，其中涂层物地塞米松磷酸钠浓度为0.01？0.5mg/mL，NaCl浓度为0.15？0.55mol/L，氰基硼氢化钠浓度为0.01？0.1mg/mL，调整反应溶液的pH值为3.0－6.0；反应温度为30℃—60℃；反应时间至少2小时。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周秦，高文卿，于美丽，段大为，胡晓旻，刘东，
申请(专利权)人：天津市第三中心医院，
类型：发明
国别省市：
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