一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑氯噻吩‑2‑羰基衍生物的合成方法，以噻吩‑2‑羰基衍生物为原料，与三氯异氰尿酸和三氯化铝进行反应，分液，浓缩得4‑氯噻吩‑2‑羰基衍生物。本发明专利技术为一步反应，收率不低于80％，提高收率的同时减少生产工序，降低成本；所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。

Synthesis of 4-chlorothiophene-2-carbonyl derivatives

The present invention discloses a synthetic method of 4 chlorothiophene 2 carbonyl derivatives, which reacts with trichloroisocyanuric acid and aluminium trichloride with thiophene 2 carbonyl derivatives as raw materials, separates liquids and concentrates 4 chlorothiophene 2 carbonyl derivatives. The invention is a one-step reaction with a yield not less than 80%. The production process is reduced while the yield is increased, and the cost is reduced. The raw materials and reagents used are easy to obtain, the reaction conditions are mild, the post-treatment and purification are easy to operate, and the large-scale production is possible.

【技术实现步骤摘要】
一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法
本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法。
技术介绍
噻吩衍生物用于抗生素时疗效比苯基同系物好，被广泛用于消炎镇痛药和抗菌素，其中，4-氯噻吩-2-羰基衍生物还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、凝血酶、5-脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的有机中间体。目前，4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法主要用噻吩-2-羰基衍生物通过氯气在四氯化碳溶液中在三氯化铝作用下反应，得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物和4，5-二氯噻吩2-羰基衍生物的混合物，再用铁粉乙酸还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物。这种方法因为加入氯气，有剧毒且强助燃，污染环境且存在潜在危险。另外，氯气当量不好控制导致存在二氯副产物，需要经铁粉乙酸再还原得到4-氯噻吩-2-羰基衍生物，为两步法反应，增加反应工序，后处理成本较高，收率也不高，经济效益和环境影响都存在问题。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，提供一种氯气的替代物，降低生产对环境的危害性，减少反应步骤，提高收率，降低成本。本专利技术的上述目的通过以下技术方案来实现：4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，反应式如式(Ⅰ)所示：其中，R选自氢、烷基或羟基；所述的合成方法包括：将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；其中：所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.5；所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：4-10。优选地，所述的反应式(Ⅰ)中，R为CH3。优选地，所述4-氯噻吩-2-羰基衍生物包括2-乙酰基-4-氯噻吩、2-醛基-4-氯噻吩或4-氯噻吩-2-甲酸。更优选地，所述2-乙酰基-4-氯噻吩或所述2-醛基-4-氯噻吩经过所述有机相浓缩后还包括蒸馏；所述4-氯噻吩-2-甲酸经过所述有机相浓缩后还包括PE打浆。优选地，所述的反应原料中，所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.4。优选地，所述的反应原料中，所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：5。优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷中的一种。更优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术为一步反应，收率不低于80％，提高收率的同时减少生产工序，降低成本。(2)本专利技术所用原料和试剂易得，反应条件温和，后处理及纯化易于操作，可以大规模生产。附图说明图1为实施例1制备的2-乙酰基-4-氯噻吩的核磁氢谱。图2为实施例2制备的2-醛基-4-氯噻吩的核磁氢谱。图3为实施例3制备的4-氯噻吩-2-甲酸的核磁氢谱。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法中，反应式如式(Ⅰ)所示：其中，R选自氢、烷基或羟基，将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩蒸馏，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；其中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.5，噻吩-2-羰基衍生物和三氯化铝的摩尔比为1：4-10。在一实例中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.4。在另一实例中，噻吩-2-羰基衍生物和三氯化铝的摩尔比为1：5。在另一实例中，有机溶剂为二氯甲烷。按照如表1中原料配比合成4-氯噻吩-2-羰基衍生物，产物收率如表1所示，可以看出上述合成方法的收率不低于80％。表1：不同原料配比条件的反应转化率实施例1：2-乙酰基-4-氯噻吩的合成反应式如式(Ⅱ)所示，将200g2-乙酰基噻吩Sm1(1eq)溶于2L二氯甲烷中，加入147.3g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，10-15℃慢慢分批加入1060g三氯化铝(5eq)，2小时内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入2L冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后蒸馏得到210g2-乙酰基-4-氯噻吩，收率为82.48％，核磁氢谱如图1所示。实施例2：2-醛基-4-氯噻吩的合成反应式如式(Ⅲ)所示，将50g2-醛基噻吩Sm1(1eq)溶于500ml二氯甲烷中，加入41.5g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，在10-15℃慢慢分批加入297g三氯化铝(5eq)，1小时内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入500ml冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后蒸馏得到53g2-醛基-4-氯噻吩，收率为81.09％，核磁氢谱如图2所示。实施例3：4-氯噻吩-2-甲酸的合成反应式如式(Ⅳ)所示，将20g噻吩-2-甲酸Sm1(1eq)溶于200ml二氯甲烷中，加入14.5g三氯异氰尿酸Sm2(0.4eq)，在10-15℃慢慢分批加入104.1g三氯化铝(5eq)，30min内加完。然后在10-15℃反应2h，TLC检测反应完全，将反应液冲入200ml冰的1M盐酸溶液中，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，浓缩后PE打浆得到20.4g4-氯噻吩-2-甲酸，收率为80.4％，核磁氢谱如图3所示。上述仅为本专利技术的部分优选实施例，本专利技术并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本专利技术技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本专利技术保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4‑氯噻吩‑2‑羰基衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如式(Ⅰ)所示：其中，R选自氢、烷基或羟基；所述的合成方法包括：将反应原料噻吩-2-羰基衍生物(Sm1)和三氯异氰尿酸(Sm2)溶于有机溶剂中，在10-15℃条件下分批加入三氯化铝，反应2-3小时后用稀盐酸淬灭反应，分液，有机相浓缩，得4-氯噻吩-2-羰基衍生物；其中，所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯异氰尿酸的摩尔比为1：0.33-0.5；所述噻吩-2-羰基衍生物和所述三氯化铝的摩尔比为1：4-10。2.根据权利要求1所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述4-氯噻吩-2-羰基衍生物包括2-乙酰基-4-氯噻吩、2-醛基-4-氯噻吩或4-氯噻吩-2-甲酸。3.根据权利要求2所述的4-氯噻吩-2-羰基衍生物的合成方法，其特征在于，所述2-乙酰基-4-氯噻吩或所述2-醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华，郦荣浩，康治军，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31