EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)或其子类结构或种类的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药，以及治疗或改善例如癌症的异常细胞增殖病症的方法和组合物，其中A、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月7日提交的美国临时申请No.62/276,221和2016年9月26日提交的美国临时申请No.62/399,730的优先权，每个临时申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及式(I)或其子类结构或种类的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药，以及包含此类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物和/或前药的药物组合物。本专利技术的化合物和盐抑制对发展对EGFR抑制疗法的治疗的抗性来说重要的激酶，尤其表皮生长因子受体EGFR和其特定突变体，且可用于治疗或改善异常细胞增殖病症，例如癌症。专利技术背景本专利技术涉及可用作某些蛋白酪氨酸激酶PTK(其为蛋白激酶PK的子类之一)的高度选择性抑制剂的二芳基氨基化合物。PK是细胞内通信中非常重要的信号传导实体，其中其通过催化磷酸基从充当磷供体的ATP输送至蛋白质酪氨酸侧链上的酚羟基来修饰许多蛋白质。时常，酪氨酸激酶并入在胞外域中具有同源配体结合域的极大跨膜蛋白质的细胞内结构域中，由此配体结合在细胞内活化酪氨酸激酶。此类分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。在结构上，非常了解所述激酶。存在可以为全蛋白或仅仅为大得多的模块蛋白的一个结构域的激酶结构域，且这种结构域具有约35kD的基础保守结构，由两个凸起组成，N端凸起主要由β-片组成，且较大的C端结构域主要由α-螺旋组成。在两个凸起之间存在结合ATP与底物的深裂缝。底物结合域很大，且相当易变，并用于区别不同蛋白质底物，且维持磷酸化特异性。此特异性非常易变，其中例如MEK的一些酶仅仅具有一个已知的底物，而其它酶能够使蛋白质中数百个不同羟基磷酸化。磷酸化时常改变所修饰的蛋白质的构形，经常将酶从非活性形式转变成活性形式，或反之亦然，或者引起蛋白质紧密地与特定的结合搭配物缔合，或可能从其解离，导致功能化多蛋白复合物的细胞定位或装配或分解有所变化。发送至细胞和从细胞表面发送至细胞核的信号的许多转导子为PK，或由PK控制，尤其是RTK。因此，PK激酶活性的抑制剂可以对细胞信号传导具有非常剧烈的作用，减少对外部信号的正常反应与通常由信号分子自身的突变所引起的不恰当的过度反应。虽然这种通路在体内非常普遍，并以一种或另一种方式与大多数身体功能和可能由其功能障碍引起的疾病相关，但PK抑制剂尤其可用于治疗癌症和免疫病症(这两种疾病类别中已广泛地证明PK、尤其是RTK的过度活性且其在驱动疾病过程本身中常起关键作用)。已经展示激酶是许多疾病过程、特别是癌症的非常重要的效应子。细胞增殖由激酶控制在许多不同水平下，且在细胞增殖的正常环境下，信号必须从细胞外发出，其中其结合于受体并活化受体。细胞信号传导中的许多重要受体是激酶，尤其是RTK，或直接与自身被活化受体活化的激酶连接。一旦所述激酶被活化，其即活化信号传导级联，信号传导级联通常使若干其它激酶卷入扩大的磷酸化潮中，最终引起细胞核中转录因子的易位和活化。转录因子的活化产生在细胞内执行各种活动的蛋白质，包括起动细胞至增殖周期中的蛋白质。通常，一旦此过程进行许多小时，那么新合成的蛋白质将继续所述过程，无需进一步细胞外输入。如果增殖细胞周期开始，那么第一组合成的蛋白质包括其它转录因子与驱动细胞周期后面阶段的其活化子和效应子，起动细胞复制和分裂的过程。激酶是此过程中每一步的主要控制者。当此过程未恰当地予以控制，且细胞可以在无适当外部控制下执行细胞周期时，如果免疫系统无法根除其，那么其转化，且可以形成肿瘤。当检查转化细胞时，其恒定特征之一为过度磷酸化，这表明这些细胞特别是在缺乏任何生长因子下激酶活性整体过度。过度磷酸化可能是由细胞中的各种突变引起。例如，细胞不恰当地产生其自身的针对受体连接激酶之一的配体。或者这些激酶之一可能因无法适当地控制其表达或细胞中存在的基因的多个额外拷贝而强烈地过度表达。另一常见的遗传缺陷是激酶编码区的突变，其产生在组成上具有活性且不需要适当信号来活化的激酶。有时激酶可能具有恰当活性，但本应通过从标靶分子去除磷酸基而限制信号传导的磷酸酶因突变或缺失而失去活性。对细胞培养肿瘤与来自临床肿瘤的分离物的检查通常发现在肿瘤细胞的磷酸化系统中的这种缺陷。二十世纪八十年代后期，发现若干种小分子激酶抑制剂。这些分子几乎总是结合于激酶的催化裂缝，并与ATP竞争其结合位点。因此，其为ATP竞争性的，且以后发现的大多数抑制剂则被分至此类。然而，偶然发现与蛋白质底物竞争的底物竞争性激酶抑制剂或更通常与ATP和底物两者竞争的双重抑制剂，或者既不与受体竞争，也不与底物竞争的非竞争性抑制剂。考虑到细胞渗透的差异之后，发现这些化合物在分离激酶抑制分析中的效力与细胞中激酶的抑制之间存在着极佳的相关性。对于许多激酶来说，下游标靶的磷酸化损失与细胞增殖的抑制之间也存在着优良的相关性。因为已经在许多不同激酶下展示此相关性成千上万次，所以清楚表明异常激酶信号传导会引起转化细胞中不受控制的增殖，且在许多情况下，过度活化激酶的阻断可以终止增殖。在许多情况下，单独激酶抑制剂实际上会诱发转化细胞的细胞凋亡，引起肿瘤收缩。会发生此的原因在于细胞中各种遗传损害已经被细胞校阅系统检测出，因此，在这些细胞中若干促细胞凋亡机制通常被活化，但异常磷酸化可能参与遏制正在进行中的细胞凋亡过程。一些激酶抑制剂、尤其是靶向与细胞周期末期相关的激酶的激酶抑制剂本质上是细胞毒性的，因为在有丝分裂期间中断的细胞往往非常容易细胞凋亡。虽然有充分的证据证明在细胞中的这些能力可以阻止随着裸小鼠中异种移植物开始缓慢出现而生长的肿瘤，但随着药剂改良，通常要证明激酶抑制剂可以减慢表达所靶向的激酶致癌基因的肿瘤的生长，且更优选的药剂使肿瘤尺寸消退，经常达到不可测量的程度，且在个别情况下，肿瘤在停止给药后未再次生长，这表明动物可能已治愈肿瘤。此外，在针对肿瘤暴露进行相关后，体内功效与细胞和酶活性相关。临床证据出现得较慢，可能部分是因为临床肿瘤经常比在小心控制的条件下生长的肿瘤更加复杂，部分是因为小鼠在生物化学上比人类健壮得多，且能够耐受相对更大剂量的药物，且主要是因为通常很难知道哪些激酶是任何既定的随意呈现的人类肿瘤中的适当的抑制激酶。然而，在2000年，伊马替尼(imatinib)被批准用于慢性髓性白血病(CML)，其为融合致瘤的TKBCR-ABL的相当有效的抑制剂，具有真正突出的药物动力学特性。此激酶抑制剂为理论提供了极具说服力的临床证据，因为约三分之二的CML患者(肿瘤几乎明确含有BCR-ABL两种形式之一)对治疗反应非常好，且通常白血病细胞几乎完全从循环中消失。意外地，围绕此阻断的突变似乎非常缓慢，且甚至在治疗10年后，药物仍然在80％患者中有效。此尚未被证明为普遍情况，可能部分是因为大多数肿瘤在生物学史中发现得比CML晚很多，且具有更长的时间变成遗传异类，且部分是因为很少肿瘤如CML依赖于BCR-ABL般依赖于一种致癌基因。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂大约10年前，表皮生长因子RTK(EGFR、erbB-1)的两种4-苯胺基喹唑啉抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)被批准用于肺癌。EGFR为实体瘤中最常见的失调激本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.07 US 62/276,221;2016.09.26 US 62/399,7301.一种式(I)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；其中，A为a、b、c、d、e、f、g、h、i和j中的每一个独立地为(形式)双键或(形式)单键，且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中无一个具有两个与其附接的(形式)双键；X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个任选地经取代且独立地为C或选自由N、S和O组成的组的杂原子；且任选的取代基选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组；或可替代地，X1、X2、X3、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12每一个选自由以下组成的组：C、CH、CR4、C(R4)2、CR13、CH2、C＝O、C＝S、C＝NR13、N、NR4、NR13、N(O)、S、S(O)、S(O)2、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2和O；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X4和X5中的每一个独立地为C或N；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的至少四个为C、CR4或C(R4)2；在A1、A2、A3和A5中，X1为C、CH或N；在A4a中，X9为C、CH或N；在A4b中，X8为C、CH或N；在A4a和A4b中，X1为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X2为N、NR13、C(R4)2、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2、C(O)或CR4；在A1、A2、A3、A4a和A4b中，X3为N、NR13、C(R4)2、C(O)、S(O)x、S(＝O)(＝NR13)、S(＝NR13)2或CR4；在A5中，X2、X3、X4、X5和X6中的至少三个为C、C＝O、CR4或C(R4)2；E1和E2独立地为C-R1或N，其限制条件为E1和E2不同时为N；E3和Z独立地为CH或N；Y为R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2和氰基；R2为R10、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为C2-6烯基-R7、C2-6炔基-R7、N(R10)C2-6烷基-NR10R10、N(R10)C2-6烷基-R7、O(CH2)pR7、N(R10)C(＝O)(CH2)pR7、C(R5)＝C(R5)(CH2)pR7或R7；每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、R7(CH2)pOC1-6烷基-、C1-6酰基氧基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC1-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C1-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C1-6烷基-、R8R9N-C1-6烷基-、R13R13N-C1-6烷基-、R7-C1-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)(N(R10)-C1-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C1-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C1-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C1-6烷基-、R7-SO2-N(R10)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC1-6烷基-、R7SO2C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR13)C1-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6卤基烯基、R7-C3-6烯基-、C1-6烷氧基-C3-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、-NR13R13、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、硫基、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2-、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝Ｏ)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR13)-、C1-6烷基S(＝NR13)(＝NR13)-、C1-6卤烷基-S(＝NR13)(＝NR13)-、R7S(＝O)(＝NR13)-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；在R3中，R5为H、F、CF3、CHF2或C1-C6烷基；在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成R6eR6zC＝；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2，5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR，6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经ＯH、ＯR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6烯基、C3-6卤基烯基、C3-6炔基、C3-C6卤基炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烷基、C3-8卤基环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、C3-8卤基环烯基、C3-8卤基环烯基-C1-C6烷基-、C1-C6酰基、C1-C6酰基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C1-C6烷基-；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；每个R11独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、4-12元杂环基或5-12元杂芳基；或可取代地，两个R11连同与其附接的杂原子一起形成5-8元杂环，其任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；每个R13独立地为H、-CD3、氰基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、C1-6酰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)-C1-6烷基-、羧基-C1-6烷基-、C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基-、R7-(CH2)pO-C(＝O)-C1-6烷基-、R8R9N-C(＝O)C1-6烷基-、R7-C2-6烷基-N(R10)-C(＝O)C1-6烷基-、-C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷基-、R7(CH2)pOC2-6烷基-、C1-6酰基氧基-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)O-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pO-C(＝O)-OC2-6烷基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷基-、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)O-C2-6烷基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷基-、R8R9N-C2-6烷基-、R7-C2-6烷基-、C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-C1-6酰基N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pC(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-C0-6烷基C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷基-、R10SO2-N(R10)-C2-6烷基-、R7-SＯ2-N(R10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(O)x-C2-6烷基-、R7-(CH2)pS(O)xC2-6烷基-、R7SO2C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝O)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、C1-6卤烷基S(＝NR10)(＝NR10)-C2-6烷基-、R7S(＝O)(＝NR10)C2-6烷基-、R7S(＝NR13)(＝NR13)-C2-6烷基-、-C3-6烯基、-C3-6卤基烯基、R7-C4-6烯基-、C1-6烷氧基-C4-6烯基-、-C2-6炔基、-C2-6卤基炔基、R7-C2-6炔基-、C2-6炔基-、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、R7-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基S(O)x-C1-6烷基-C(＝O)-、-C1-6烷氧基羰基、R7-(CH2)p氧基羰基-、-C(＝O)NR8R9、R7-(CH2)p-N(R10)-C(＝O)-、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤基烷氧基、C1-6烷基-N(R10)C(＝O)-C1-6烷氧基-、R7(CH2)pO-、R7(CH2)pOC(＝O)OC2-6烷氧基-、R7(CH2)pN(R10)-C(＝O)O-C2-6烷氧基-、R8R9N-C(＝O)OC2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C(＝O)N(R10)-C2-6烷氧基-、R7-(CH2)pOC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、R8R9NC(＝O)N(R10)C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基-、R7(CH2)pOC(＝O)C1-6烷氧基-、-C1-6酰基氧基、R7-(CH2)pC(＝O)O-、-NR8R9、R8R9N-C2-6烷基-N(R10)-、R7-C2-6烷基-N(R10)-、C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷氧基羰基-N(R10)-、R8R9N-C(＝O)-N(R10)-、R7-C1-6酰基-N(R10)-、C1-6烷基S(O)2-N(R10)-、R10S(O)2-N(R10)-、C1-6卤烷基S(O)2-N(R10)-、R7SO2-N(R10)-、C1-6烷基S(O)x-、C1-6卤烷基S(O)x-、R7-(CH2)pS(O)2、R7SO2-、C1-6烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C1-6卤烷基-S(＝O)(＝NR10)-、C6-12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基-、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-C1-C6烷基-、C3-8环烷基-、C3-8环烷基-C1-C6烷基-、C3-8环烯基-、C3-8环烯基-C1-C6烷基-、4-12元单环或双环杂环基-或4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-；或可替代地，两个R4、两个R13或R13和R4连同与其附接的原子一起形成5-7元环，其可以为芳香族或部分饱和，且其能够含有至多两个选自N、O和S的杂原子；且所述5-7元环任选地进一步经选自由＝O(氧代基)、＝S、＝NR13、(＝O)2、(O)(NR13)、R4和R13组成的组的基团取代；m为0、1、2或3；n＝1、2或3；p＝0、1、2、3或4；q＝2、3或4；且x＝0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IB)的结构或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；其中，A为X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的每一个独立地为CR4或N；其中X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中不超过两个为N；X10和X12中的每一个独立地为S、N或CR4；其中X10和X12中至少一个为S；Z为CH或N；Y为R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2和氰基；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；每个R4独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝Ｏ)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6酰基氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、吡唑、123-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R4N为H、-CD3、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基或-CH2C(＝O)NR8R9；在Y1和Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；在Y1和Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；在Y4和Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；在Y1和Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z一起形成＝CR6e’R6z’(丙二烯)，其中R6e’为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中，R6z’为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或可替代地，在Y1和Y2中，R6e和R6z连同两者所附接的sp2碳原子一起形成4至7元脂环族环，其中环原子之一任选地经NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环任选地经一个或多个选自由卤素、氧代基、OH、OR8和NR8R9组成的组的取代基取代；R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、氧杂环丙烷基、氧杂环丙烷基氧基、氧杂环丙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基、[2-(甲基氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2，5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR，6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2(二甲基氨基)-2-氧代基乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，都能够任选地经OH、OR10、氧代基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；R8和R9中的每一个独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或双环杂环基、4-12元单环或双环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，或能够稠合、桥连或螺接且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其它杂原子的7-12元杂双环，且所述杂环任选地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；m为0、1、2或3；p＝0、1、2、3或4；q＝2、3或4；且x＝0、1或2。3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIB)的结构：或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；其中：X2为CH、C(C1-6烷基)或N；X6为CR4或N；Z为CH或N；R1独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙炔基、CF3、CHF2或氰基；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10或N(R10)C2-6烷基-R7；R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)CH2OH、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7为OH、NR8R9或-O(CH2)qNR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、(C3-8环烷基)-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；p＝0、1、2、3或4；且q＝2、3或4。4.如权利要求3所述的化合物，其中：Z为N；且R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3或环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。5.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVB)的结构：或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；其中X2为CH、CCH3或N；X6为CR4或N；Z为CH或N；R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、-CF3或氰基；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基；R4a独立地为氰基、-C1-6羟基烷基、C1-6酰基-、吡唑、123-三唑、四唑、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7为-OH或-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C2-6烷基-NR8R9；可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代；且q＝2、3或4。6.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为CH、CCH3或N；X6为CH、CCH3或N；Z为CH或N；R1为氢、甲基或氯；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。7.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为CH或N；X6为CH或N；Z为CH或N；R1为氢；R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。8.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N；X6为CH、CCH3或N；Z为CH或N；R1为氢、甲基或氯；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。9.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N；X6为CH或N；Z为CH或N；R1为氢；R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。10.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N或CH；X6为CH；Z为CH；R1为氢；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。11.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N或CH；X6为CH；Z为CH；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。12.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N或CH；X6为CH、CCH3或N；Z为CH；R1为氢；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-C(＝O)NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。13.如权利要求5所述的化合物，其中：X2为N或CH；X6为N或CH；Z为CH；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-C(＝O)NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。14.如权利要求5所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基。15.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(VB)的结构：或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；其中X6为CR4或N；R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4为H、氰基、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；R4a为氰基、-C1-6卤烷基、-C1-6羟基烷基、-C(＝O)NR8R9、-CH2NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；R7为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、环丙基、单环或双环C4-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。16.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH、CCH3或N；R1为氢、甲基或氯；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。17.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH或N；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。18.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢、甲基或氯；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。19.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。20.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为N；R1为氢；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。21.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为N；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。22.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH(OH)(CH2CH3)、-C(OH)(CH2CH3)2或-C(OH)(CH3)(CH2CH3)；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。23.如权利要求15所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢；R2为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-CH2OH、-CH(OH)(CH3)或-C(OH)(CH3)2；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。24.如权利要求5或15所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、-OCD3或乙氧基。25.如权利要求3至24中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(R10)2。26.如权利要求3至25中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。27.如权利要求3至26中任一项所述的化合物，其中R10为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。28.如权利要求5或15所述的化合物，其中R4a为-NR8R9或-C(＝O)NR8R9。29.如权利要求5或15所述的化合物，其中R4a为-C1-6羟基烷基。30.如权利要求5或15所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、31.如权利要求3至30中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地为H、-CH3、-CD3、-CH2CH3或异丙基。32.如权利要求5或15所述的化合物，其中X6为N、CH或C(CH3)。33.如权利要求15所述的化合物，其选自：34.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIB)的结构：或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、互变异构体或前药；其中X6为CR4或N；R1选自氢、甲基、氟、氯、溴、CF3或氰基；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；R4为H、CH3、CH2CH3或异丙基；R4a为氰基、-C1-6卤烷基、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、-C(＝O)NR8R9、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、(C1-3烷基)SO2NH-或R7SO2-；R7为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-(C1-3烷基)-、C1-C6酰基、苯基、单环杂芳基或单环杂环基；且R8和R9能够进一步独立地经至多三个选自羟基、C1-6烷氧基、氧代基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的4-7元杂环；且每个R10独立地为H、-CD3或C1-6烷基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且每个R11独立地为氢或C1-C6烷基，其任选地经至多三个选自羟基、氧代基、硫羰基、氰基和卤基的取代基取代。35.如权利要求34所述的化合物，其中：X6为CH、CCH3或N；R1为氢、甲基或氯；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)CH(CH3)2、或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环，每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。36.如权利要求34所述的化合物，其中：X6为CH或N；R1为氢；R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。37.如权利要求34所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢；R2为-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基、异丙基、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH(CH3)2；或可替代地，R8和R9连同两者附接的N原子一起形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；或可替代地，两个R10在其都附接的同一N原子上形成含有至多一个选自O、S或NR11的其它杂原子的5-6元杂环。38.如权利要求34所述的化合物，其中：X6为CH；R1为氢；R2为-OCH2CHF2、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10；R4a为-NR8R9；R8和R9独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基；且每个R10独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。39.如权利要求34所述的化合物，其中R2为-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙氧基、甲氧基、-OCD3或乙氧基。40.如权利要求34至39中任一项所述的化合物，其中R3为-N(CH3)CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y宋，AJ布里奇斯，
申请(专利权)人：CS制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY