EGFR酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其亚属结构或物质，或其医药学上可接受的盐、酯、溶剂合物及/或前药，及用于治疗或改善诸如癌症的异常细胞增生性病症的的方法及组合物，其中A、R

Selective inhibitors of EGFR tyrosine kinase, a clinically important mutant

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EGFR酪氨酸激酶的临床上重要的突变体的选择性抑制剂本申请案主张2017年7月5日申请的美国临时专利申请案第62/528,697号的权益，该美国临时专利申请案的内容出于所有目的以全文引用之方式并入本文中
本专利技术涉及式(I)化合物或其亚属结构或物质或其医药学上可接受的盐酯、溶剂合物及/或前药，及包含该等化合物或其医药学上可接受的盐酯、溶剂合物及/或前药之医药组合物。本专利技术的化合物及盐抑制激酶，尤其表皮生长因子受体EGFR，及其对于通过EGFR抑制疗法发展治疗抗性至关重要的特定突变体，且适用于治疗或改善异常细胞增生性病症，诸如癌症。
技术介绍
本专利技术涉及适用作某些蛋白质酪氨酸激酶PTK的高度选择性抑制剂的联芳基胺基化合物，这些PTK为蛋白质激酶PK之子类之一。PK为细胞内连通中的极其重要的信号传导实体，其中其通过催化来自充当磷酸供体的ATP的磷酸酯基转移至蛋白质的酪氨酸侧链上的酚式羟基来修饰多种蛋白质。酪氨酸激酶经常地并入至极大跨膜蛋白之细胞内域中，该极大跨膜蛋白在细胞外域中具有同源配位体结合域，由此配位体结合会细胞内活化酪氨酸激酶。这些分子为受体酪氨酸激酶(RTK)。在结构上，这些激酶得到充分理解。存在激酶域，该激酶域可为完整蛋白，或仅为大得多的模块蛋白之一个域，且此域具有约35kD之基础保守结构，由两个小叶组成，N端小叶主要由β-折迭构成，且较大的C端域主要由α-螺旋构成。在两个小叶之间存在结合ATP及受质两者的深裂。受质结合域极大，且相当易变，且用于区别不同蛋白质受质，及维持磷酸化特异性。此特异性可极易变，其中诸如MEK的一些酶仅具有一种已知受质，且其他酶能够磷酸化蛋白质中的数百个不同羟基。磷酸化经常地改变经修饰蛋白质的构形，通常使酶自无活性形式转化为活性形式，或反之亦然，或使该蛋白质与特异性结合搭配物紧密地缔合，或可能自其解离，引起功能性多蛋白复合物的细胞定位的改变，或组装，或拆卸。进入细胞中且自细胞表面进入细胞核中的信号的多种转导子为PK，或受PK、尤其RTK控制。因此，PK的激酶活性抑制剂可对细胞信号传导具有极其猛烈的影响，缓和对外部信号的正常反应，及通常由一种或多种信号传导分子自身的突变或异常表现水平引起的不当过反应。尽管该等路径在身体中极其普遍，且以一种方式或另一方式牵涉于大多数身体功能及可由其功能失常引起的疾病中，PK抑制剂尤其适用于治疗癌症及免疫病症，在该两种疾病类别中PK、尤其RTK的过活性已经得到广泛证明，且其中其通常自身在驱动疾病过程方面发挥至关重要的作用。激酶已显示为多种疾病过程、尤其癌症中极其重要的效应子。细胞增生以多种不同水平由激酶控制，且在细胞增生的正常情况下，信号必须自细胞外部发送，在细胞中其结合于受体且活化该等受体。细胞信号传导中的多种重要受体为激酶、尤其RTK，或直接地耦合于自身经过经活化受体活化的激酶。一旦这些激酶已经活化，其又活化信号传导级联，这些信号传导级联通常在磷酸化的放大波中牵涉多种其他激酶，最终导致易位至细胞核中的转录因子中及这些转录因子的活化。转录因子的活化导致产生在细胞内进行多种程序的蛋白质，包括使细胞开始进入增生周期等。通常，一旦此过程已持续数个小时，新合成的蛋白质将继续该过程，而无需进一步细胞外输入。若增生性细胞周期经起始，则合成的蛋白质的第一集合包括其他转录因子，及驱动细胞周期的稍后阶段的其活化子，及开始复制及分裂细胞的过程的效应子。激酶为此过程中的每一步骤的主要控制因子。当此过程未受到适当控制，且细胞可执行细胞周期而无适当外部控制时，其经转型，且若免疫系统无法根除该等细胞，则其可形成肿瘤。当检查经转型细胞时，其不变特征之一为超磷酸化，显示出此等细胞具有激酶活性的总体过量，尤其在任何生长因子均不存在下。超磷酸化可由细胞中的各种突变引起。例如，由针对一种受体连接的激酶不当地产生其自身配位体的细胞引起。或者，此等激酶之一可由于无法适当地控制其表现，或由于存在于细胞中的基因的多个额外复本而严重地过表现。另一极其常见的遗传缺陷为激酶编码区中的突变，其产生具有组成性活性的激酶，且无需适当信号使其活化。有时，激酶可未具有不适当活性，但磷酸酯酶通过突变或缺失不活化，据推测磷酸酯酶通过自靶标分子移除磷酸酯而限制其信号传导。对细胞培养肿瘤及来自临床肿瘤的分离株两者的检查将在肿瘤细胞的磷酸化系统中几乎始终发现此种类的缺陷。在20世纪八十年代后期，发现了数种小分子激酶抑制剂。此等分子几乎不变地结合于激酶的催化裂口中，且与ATP竞争其结合位点。因此，其具ATP竞争性，且自此发现的大多数抑制剂属于此类别。然而，偶尔已发现激酶抑制剂与蛋白质受质竞争(受质竞争性)，或更通常与ATP及受质两者竞争(双重抑制剂)，或既不与受体亦不与受质竞争(非竞争性抑制剂)。在允许细胞穿透的差异之后，发现这些化合物在经分离激酶酶抑制分析中的效能与细胞中激酶的抑制作用之间存在极其良好的关系。对于多种激酶，在下游靶标的磷酸化损失与细胞增生的抑制作用的间亦存在极佳关系。由于此关系已由多种不同激酶显示数千次，清楚地证明了异常激酶信号传导可在经转型细胞中引起不受控增生，且在多种情况下，过活化激酶的阻断可停止该增生。在多种情况下，单独激酶抑制剂实际上可在经转型细胞中诱导细胞凋亡，导致肿瘤的收缩。这种情况可发生，是因为细胞中的多种基因损害已通过细胞校正阅读系统侦测，且结果通常活化这些细胞中的数种促细胞凋亡机制，但异常磷酸化可充分牵涉于抑制正在进行的细胞凋亡过程。一些激酶抑制剂、尤其靶向细胞周期的后期牵涉的激酶的那些激酶抑制剂本质上具细胞毒性，因为在有丝分裂期间中断的细胞倾向于极容易地细胞凋亡。尽管关于细胞中的这种能力可能预防裸小鼠中作为异种移植物生长的肿瘤的良好证明最初缓慢出现，当试剂经改良时，证明激酶抑制剂可能减慢表现所靶向的激酶致癌基因的肿瘤的生长变成了例行公事，且较佳试剂使肿瘤的大小回归，通常至不可量测的点，且偶尔，这些肿瘤在停止给药之后不会再生，表明动物可已治愈该肿瘤。此外，在活体内功效与细胞及酶活性中的一者已针对肿瘤暴露相关之后，活体内功效与细胞及酶活性相关。临床证明较慢出现，可能部分地因为临床肿瘤通常比在小心控制的条件下生长的肿瘤复杂得多，部分地因为小鼠在生物化学方面比人类强壮得多且可耐受较大相对剂量的药物，且主要地因为通常极难知晓哪些为在任何既定的随机呈现人类肿瘤中抑制的适当激酶。然而，伊马替尼在2000年经批准用于慢性骨髓性白血病(CML)，其为融合致瘤TKBCR-ABL的相当有效的抑制剂。此激酶抑制剂提供了理论概念的极其令人信服的临床证明，因为约三分的二的CML患者(其肿瘤实际上含有BCR-ABL的两种形式的一)对治疗反应极充分，且通常白血病细胞几乎完全地自循环消失。令人惊讶地，在此阻断周围的突变看来极其缓慢，且甚至在治疗10年之后，药物仍在80％患者中有效。这尚未经证明为一般情况，可能部分地因为大多数肿瘤在其生物史中比CML发现得晚得多，且耗时更久来变得具有遗传异质性，且部分地因为极少数肿瘤如同CML依赖于BCR-ABL般依赖于一种致癌基因。表皮生长因子受体酪氨酸激酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(A)或(B)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170705 US 62/528，6971.一种式(A)或(B)化合物：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
Y为



在Y1及Y2中，R5a为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基、CF2CH2NR8R9、CH2NR8R9、CN或C1-6烷基；
在Y1及Y2中，R6e为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7；
在Y4及Y5中，R6t为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、C(R10)2R7；
在Y1及Y2中，R6z为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
或者在Y1及Y2中，R6e及R6z合起来形成＝CR6e'R6z'(丙二烯)，其中R6e'为R10、H、F、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、(CH2)mCHR10R7、CF2(CH2)mCHR10R7或C(R10)2R7且其中R6z'为H、F、Cl、CF3、CHF2、CF2C1-6烷基或C1-6烷基；或
或者在Y1及Y2中，R6e及R6z与该两者同时连接的sp2碳原子合起来形成4至7个成员的脂环族环，其中一个所述环原子可选的被NR8、O、S(O)x、S(＝O)(＝NR8)、P＝O、P(＝O)(OR8)、OP(＝O)(OR8)O置换，且所述脂环族环可选的被选自由卤素、侧氧基、OH、OR8及NR8R9组成的组中的一个或多个取代基取代；
R1独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、-CF3、-CHF2、-CHO、-CH2OH、-CONH2、-CO2Me、-CONHMe、-CONMe2及氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(R10)C2-6烷基-NR10R10、-N(R10)C2-6烷基-R7、-O(CH2)pR7、-N(R10)C(＝O)(CH2)pR7或R7；
R4a、R4b及R4c各自独立地为H、氰基、硝基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、-羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、-C1-6烷氧基、-C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、吡唑、1,2,3-三唑、四唑、(C1-6烷基)SO2-或R7SO2-；
R7为-OH、-NR8R9、-O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基胺基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基胺基、氧杂环己烷基氧杂环己烷基氧基、氧杂环己烷基胺基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基胺基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基胺基、吡咯啶基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基胺基、六氢吡啶基、六氢吡啶基氧基、六氢吡啶基胺基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基胺基、二氧杂环戊烷基、二恶烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、六氢吡嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基胺基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基胺基、二氮杂庚烷基、二氮杂庚烷基氧基、二氮杂庚烷基胺基、(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基、3-(二甲基胺基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基、[2-(甲基胺基)乙基](甲基)胺基、5-甲基-2,5二氮杂螺[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六-氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、I-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基六氢吡嗪-1-基、4-[2(二甲基胺基)-2-侧氧基乙基]六氢吡嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基六氢吡嗪-1基)乙基]胺基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]胺基、1-胺基-1,2,3,6四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-胺基丙酰基]六氢吡嗪-1-基，上述各基团均可选地被OH、OR10、侧氧基、卤素、R10、CH2OR10或CH2NR8R9取代；
R8及R9各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-3烷基)-(C3-8环烷基)、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
或者，R8及R9与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员之杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
或者，同时连接同一N原子上的两个R10形成5-6个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子；
R11各自独立地为氢或C1-C6烷基，该烷基也可进一步被多达三个选自羟基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
m为0、1、2或3；
n为1、2或3；
q为2、3或4；
p为0、1、2、3或4；且
x为0、1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(A)所示结构：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
R1选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、CF3、CHF2及氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4a、R4b及R4c各自独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8及R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
或者，R8及R9与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
p为0、1、2、3或4；
q为2、3或4；且
x为0、1或2。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3为-N(CH3)CH2CH2NR10R10。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6羟基烷基。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R10各自独立地为H、-CD3、甲基、乙基或异丙基。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，Y为


7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，R5a、R6e及R6z各自为H。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，R4a为H、-C1-6烷基或-NR8R9。


9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，R8及R9独立地为H、-CD3或C1-6烷基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于，R4b及R4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、-C1-6烷基、CF3、CHF2、CONH2或C(＝O)NR8R9。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于，R4b及R4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH3、CF3、CHF2、CONH2或C(＝O)NR8R9。


12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(C)所示结构：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
R1为氢基、氟基、氯基或甲基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R4a为H或-NR8R9；
R4b及R4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、CH3、CF3、CHF2、CONH2或
C(＝O)NR8R9；
R8及R9各自独立地为H、-CD3或C1-6烷基；且
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6羟基烷基。


13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，
R1为氢；
R2为甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R4a为NR8R9；
R4b为H或CH3；
R4c为H、F、Cl、Br或CH3；
R8及R9各自独立地为H、-CD3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；且
R10各自独立地为H、-CD3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。


14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(C-I)所示结构：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
R1为氢基、氟基、氯基或甲基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R4a为H或-NR8R9；
R4b及R4c各自独立地为H、氰基、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CONH2或-C(＝O)NR8R9；
R8及R9各自独立地为H、-CD3或-C1-6烷基；且
R10各自独立地为H、-CD3、-C1-6烷基、-C3-6环烷基或-C2-6羟基烷基。


15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，
R1为氢；
R2为甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R4a为NR8R9；
R4b为H或CH3；
R4c为H、F、Cl、Br、-CF3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；
R8及R9各自独立地为H、-CD3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；且
R10各自独立地为H、-CD3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：


或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。


18.一种式(D)化合物：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
X2及X7各自为CH、CR4或N；
R1为氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4各自独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-或R7SO2-；且
R8及R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基之取代基取代；或
或者，R8及R9与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为氰基、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基或F；
R4N为H、-CD3或-C1-6烷基；
R7为OH、NR8R9、-O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。


19.一种式(D-I)化合物：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
X2及X7各自为CH、CR4或N；
R1为氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为-N(R10)(C2-6烷基)-NR10R10或-N(R10)(C3-10环烷基烷基)-NR10R10；
R4各自独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-或R7SO2-；且
R8及R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
或者，R8及R9与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
R4b为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为H、氰基、羟基、烷氧基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基、Cl或F，其限制条件在于当R4c为H时，R4b为卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4N为H、-CD3或-C1-6烷基；
R7为OH、NR8R9、-O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
或者，同一N原子上之两个R10合起来形成3-7个成员的杂环，该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。


20.一种式(E)化合物：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
X2、X3、X6及X7各自为CH、CR4或N；
R1为氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2或氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4各自独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-或R7SO2-；且
R8及R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
或者，R8及R9与二者同时连接的N原子合起来形成4-7个成员的杂环，该杂环含有至多一个选自O、S或NR11的其他杂原子，或形成7-12个成员的杂双环，该杂双环可为稠合环、桥接环或螺环，且含有至多两个选自O、S(O)x或NR11的其他杂原子，且该杂环也可进一步被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；
R4N为H、-CD3或-C1-6烷基；
R7为OH、NR8R9、-O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；
p＝0、1、2、3或4；
q＝2、3或4；且
x＝0、1或2。


21.一种式(F)或(G)化合物：



或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；
其中，
Z为CH或N；
X6及X7各自为CH、CR4或N；
R1独立地选自氢基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、乙烯基、乙炔基、CF3、CHF2、CHO、CH2OH、CONH2、CO2Me、CONHMe、CONMe2及氰基；
R2为-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、环丙基、环丙氧基、甲氧基、-OCD3、乙氧基或异丙氧基；
R3为N(R10)C2-6烷基-NR10R10；
R4各自独立地为H、氰基、卤基、-C1-6烷基、-C1-6卤烷基、羧基-C1-6烷基、-C1-6羟基烷基、R8R9N-C1-6烷基-、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C1-6酰基-、R7-(CH2)pC(＝O)-、C1-6羟基烷基-C(＝O)-、羧基、-C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基、C1-6酰氧基、-NR8R9、C1-6酰基-N(R10)-、R7SO2-，
R4a及R4b各自独立地为H、卤基、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R4c为氰基、C1-6酰基-、-C(＝O)NR8R9、羟基、烷氧基或F；
R4N为H、-CD3、-C1-6烷基或-C1-6卤烷基；
R7为OH、NR8R9、O(CH2)qNR8R9、C1-6烷氧基或C2-6羟基烷氧基；
R8及R9独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-C6酰基、4-12元单环或二环杂环基、4-12元单环或二环杂环基-C1-C6烷基-、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；且R8及R9可进一步独立地被多达三个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C2-6羟基烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或
R10各自独立地为H、-CD3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C2-6烷基-NR8R9；或
p＝0、1、2、3或4；且
q＝2、3或4。


22.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物不为：

及或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。


23.根据权利要求18至21中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

或其立体异构体或医药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。


24.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，
X2为CH或CR4；
R4为甲基、乙基或异丙基；
R4c为氰基、-CF3、Cl或F；
R4N为-CD3、甲基、乙基或异丙基；且
R4b为H、卤基、甲基、乙基或异丙基。


25.根据权利要求19或24所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：

【专利技术属性】
技术研发人员：宋运涛，AJ布里奇斯，陈晓颀，
申请(专利权)人：CS制药技术有限公司，宋运涛，
类型：发明
国别省市：开曼群岛;KY