用于减少胃排空的方法和组合物技术

在某些实施方案中公开一种减少胃排空的方法，其包括向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。

Methods and compositions for reducing gastric emptying

In some implementations, a method of reducing gastric emptying is disclosed, which includes a sodium channel blocker to reduce the gastric emptying by giving the subjects an effective dose of the drug.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少胃排空的方法和组合物
本专利技术涉及用于减少受试者的胃排空的方法和组合物。
技术介绍
快速胃排空通常发生在全部食物被充分消化之前，食物过快进入小肠中时。存在两种一般形式的快速胃排空：早发性和迟发性。早发性快速胃排空通常在进餐之后约10至30分钟发生，此时大量食物进入小肠，接着流入水。迟发性快速胃排空通常在进餐之后约2至3小时发生，此时糖类快速运动进入肠道中，从而使产生的胰岛素的量增加以及使血糖水平降低至可能的低血糖的程度。快速胃排空常见于患有影响胃储存食物的能力的病状的患者中。已经受胃绕道手术或用于移除一部分或大部分胃的手术的人员可能显现快速胃排空，因为在这些类型的手术之后，食物更可能过快穿过胃进入肠道中。患有影响胃储存和排空食物的能力的病状(诸如对胃肠道的神经损伤)的患者也易于快速胃排空。存在多种与快速胃排空相关的症状。这些症状包括恶心、呕吐、腹部疼痛、痉挛、腹泻、肿胀、出汗、虚弱、眩晕、潮红、快速或不规律心跳、低血糖以及其它影响。在快速胃排空患者之中，约75％表现为早发性快速胃排空，而约25％表现为迟发性快速胃排空，并且一些患者可两者都患有。快速胃排空患者在治疗病状方面经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少胃排空的方法，其包括：向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.19 US 62/118,2681.一种减少胃排空的方法，其包括：向受试者给药有效量的钠通道阻断剂以减少胃排空。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者被针对适应症进行治疗，所述适应症选自由以下组成的组：快速胃排空、早发性快速胃排空、迟发性快速胃排空、增重、食物摄取增加、代谢综合征、肥胖症、糖尿病(1型和2型)、硬皮病、偏头痛发作、餐后血糖升高、神经损伤、佐林格-埃利森综合征、周期性呕吐综合征、短肠综合征、胃适应性舒张受损、在胆肠吻合术胃绕道(RYGB)情况下的囊排空以及功能性消化不良。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者被针对症状进行治疗，所述症状选自由以下组成的组：痉挛、疼痛、腹部疼痛、恶心、呕吐、腹泻、出汗、潮红、头晕、快速或不规律心跳、肿胀、眩晕、疲劳、专注困难、焦虑、畏食、增重、营养不良、呼吸短促、低血压、虚弱、食物摄取减少、食物摄取增加和低血糖。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者已经受胃手术、食道手术、胃切除术、胃肠吻合术、迷走神经切断术、胃底折叠术、食管切除术、胃绕道或减肥手术。5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者被针对快速胃排空进行防治性治疗。6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述给药选自从由以下组成的组选择的途径：口服、胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、舌下、经颊、经齿龈、经直肠、皮下、经肺和经表面。7.如权利要求6所述的方法，其中所述给药是皮下给药。8.如权利要求6所述的方法，其中所述给药是口服。9.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻断剂包含于剂型中，所述剂型选自由以下组成的组：片剂、糖锭剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、硬质或软质胶囊剂、微粒剂、经颊片剂、经皮贴片、液体、溶液、混悬剂和栓剂。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂型包含约0.01mg至约1,000mg的所述钠通道阻断剂，约0.1mg至约750mg的所述钠通道阻断剂，或约1mg至约500mg的所述钠通道阻断剂。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述给药是每日一次，每日两次，每日三次，每日四次，约每周一次，或约每月一次。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者给药第二活性剂。13.如权利要求12所述的方法，其中所述第二活性剂选自由以下组成的组：奥曲肽或其药学上可接受的盐、乙酸奥曲肽、消胆胺或其药学上可接受的盐、质子泵抑制剂、抗糖尿病剂、阿卡波糖或其药学上可接受的盐，以及模拟生长激素抑制素作用的药剂。14.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述给药之后，所述受试者展现出胃酸性增加。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是4-N取代的嘧啶酰胺化合物。16.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中W1、W2或W3中的两者是N，并且剩余一者是CR3；其中R3选自由以下组成的组：氢；卤基；硝基；氰基；羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；卤代烷基；羟基烷基；烷氧基；卤代烷氧基；和烷氧基烷基；A1选自由以下组成的组：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；任选取代的杂环；和芳烷基；X选自由以下组成的组：-O-；-S-；-SO-；-SO2-；-(CR7aR7b)m-；–NR8-；-SO2NR9-；和–NR9SO2-；各R7a和R7b独立地选自由以下组成的组：氢；卤基；和烷基；或各R7a和R7b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环；m是0、1、2或3；R8和R9独立地选自由氢和烷基组成的组；A2选自由以下组成的组：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环；和任选取代的环烷基；或A2不存在；E选自由以下组成的组：羟基；烷氧基；和-NR1R2；其中R1选自由以下组成的组：氢；烷基；芳烷基；(杂环)烷基；(杂芳基)烷基；(氨基)烷基；(烷基氨基)烷基；(二烷基氨基)烷基；(甲酰胺基)烷基；(氰基)烷基；烷氧基烷基；羟基烷基；和杂烷基；R2选自由氢和烷基组成的组；或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；Z选自由-NR5-和-O-组成的组；其中R5选自由以下组成的组：氢；烷基；羟基烷基；和烷基磺酰基；并且R4选自由以下组成的组：羟基烷基；羟基(环烷基)烷基；和(杂环)烷基；或其中R4和R5连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；各R10a、R10b、R10c和R10d独立地选自由以下组成的组：氢；羟基；任选取代的烷基；芳烷基；(杂环)烷基；(杂芳基)烷基；(氨基)烷基；(烷基氨基)烷基；(二烷基氨基)烷基；(甲酰胺基)烷基；(氰基)烷基；烷氧基烷基；羟基烷基；杂烷基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂环；和任选取代的杂芳基；或R10a和R10b连同它们所连接的碳原子一起形成3至8元任选取代的环烷基或3至8元任选取代的杂环；r和s独立地是1、2或3；R11选自由以下组成的组：羟基；烷氧基；和-NR1aR2a；R1a选自由以下组成的组：氢；烷基；芳烷基；(杂环)烷基；(杂芳基)烷基；(氨基)烷基；(烷基氨基)烷基；(二烷基氨基)烷基；(甲酰胺基)烷基；(氰基)烷基；烷氧基烷基；羟基烷基；和杂烷基；R2a选自由氢和烷基组成的组；或R1a和R2a连同它们所连接的氮原子一起形成3至8元任选取代的杂环；R12选自由以下组成的组：氢；任选取代的烷基；(氨基)烷基；(烷基氨基)烷基；(二烷基氨基)烷基；(甲酰胺基)烷基；(氰基)烷基；烷氧基烷基；羟基烷基；和杂烷基。17.如权利要求16所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。18.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是式II化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中R1和R2独立地是氢、(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基(C1-6)烷基；或R1和R2连同它们所连接的氮一起可以形成未取代的3、4、5或6元饱和环；q是1或2；R3和R4是氢；或当q是1时，R3和R4连同互连的原子一起可以形成环丙烷环；X是碳或氮；n是0、1或2，其中当存在时，各R5独立地选自由以下组成的列表：(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基；并且R6或R7是—O—R8或—OCH2R8，其中另一R6或R7是氢或如上文定义的R5；并且其中R8是苯环或5或6元芳族杂环(独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中所述苯环或所述杂环任选被一个或多个独立地选自由以下组成的列表的基团取代：(C1-3)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-3)烷基、羟基、(C1-3)烷氧基和(C1-3)卤代烷氧基。19.如权利要求18所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。20.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述钠通道阻断剂是式III化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中Z是Het2，任选地在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、氰基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C3-8)环烷基、[(C3-8)环烷基](C1-4)烷基、(C1-4)烷基-S—、氨基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、氨基(C1-4)烷基、[(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基和[二(C1-4)烷基氨基](C1-4)烷基；和/或Het2任选地在环氮原子上被(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基和(C3-8)环烷基取代；前提是Z不是四唑基；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CH、CR1或N，前提是Y1、Y2、Y3和Y4中的不超过两者是N；各R1独立地选自由以下组成的组：卤基、氰基、氨基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、—C(O)H、—C(O)(C1-4)烷基和—C(O)N(R2)2；各R2独立地是氢、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；或者，当氮被两个R2基团取代时，各自独立地选自(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基或羟基(C1-4)烷基，或它们可以连同它们所连接的N原子一起形成4至6元环，当如此形成时，所述环也可以任选地被氢、烷基、卤基、羟基、羟基烷基或卤代烷基取代；B是苯基或Het2，当B是Het2时，它在环碳原子处连接于氧基接头，并且任选进一步在环碳原子上被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、氰基、羟基、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基、(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·赫梅尔，D·J·凯尔，G·怀特塞德，N·莱特米尔斯，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US