新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R

New [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine derivatives

The invention relates to a compound of formula (I), in which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物本专利技术涉及对2型大麻素(CB2)受体具有亲和力的新型[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物、其制备及其诊断和治疗用途。本专利技术特别涉及式(I)的化合物其中R1是选自苯基和[1，2，5]二唑基的环，其中所述环被选自卤代磺酰基、卤代磺酰基烷基、异硫氰基烷基、异硫氰基、氨基烷基二硫基烷基、羟基烷基二硫基烷基、羟基烷基二硫基、氨基烷基二硫基、卤素和烷基中的一个取代基取代，并且任选地进一步被氰基取代；R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、巯基、巯基氮杂环丁基、叠氮基、异硫氰基和烷基二硫基；条件是R1、R2和R3中的至少一个是包括以下各项的基团：磺酰基、异硫氰基、二硫基、巯基或叠氮基；并且R4是烷基或苯基卤代烷基；或其药用盐或酯。已经发现了对于大麻素CB2受体具有高亲和力和极大选择性的新型[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物。这些化合物对于CB2受体的活性具有调节作用。术语‘调节作用’尤其意指激动剂、拮抗剂和/或反向激动剂作用。大麻素受体2的激动剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。式(I)的化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、青光眼(glaucoma)、糖尿病(diabetesmellitus)、炎症(inflammation)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)、急性肝功能衰竭(acuteliverfailure)、肝纤维化(liverfibrosis)、肺纤维化(lungfibrosis)、肾纤维化(kidneyfibrosis)、系统性纤维化(systemicfibrosis)、急性同种异体移植排斥(acuteallograftrejection)、慢性同种异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)、糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)、肾小球性肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、心力衰竭(heartfailure)、心肌缺血/梗死(myocardialischemia/infarction)、系统性硬化病(systemicsclerosis)、热伤(thermalinjury)、烧伤(burning)、增生性瘢痕(hypertrophicscars)、瘢痕瘤(keloids)、牙龈炎发热(gingivitispyrexia)、肝硬变或肿瘤(livercirrhosisortumors)、骨量调节(regulationofbonemass)、神经变性(neurodegeneration)、卒中(stroke)、暂时性局部缺血发作(transientischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)。大麻素受体2的反向激动剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。式(I)的化合物特别可用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、精神病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、精神异常、类风湿性关节炎、精神病和变态反应。式(I)的化合物特别用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛(neuropathicpain)、哮喘(asthma)、骨质疏松(osteoporosis)、炎症(inflammation)、精神疾病(psychiatricdiseases)、精神病(psychosis)、肿瘤(oncology)、脑炎(encephalitis)、疟疾(malaria)、变态反应(allergy)、免疫性病症(immunologicaldisorders)、关节炎(arthritis)、胃肠道病症(gastrointestinaldisorders)、精神异常(psychiatricdisorders)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、精神病和变态反应。大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。大麻素受体2的调节剂可用于哺乳动物的治疗和/或预防。在过去十年对CB2受体激动剂的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)，这是由于以下事实所致，即早期化合物中的多种已显示在大量人类疾病的临床前模型中具有优异作用，这些疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.MiniRevMedChem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨量调节(Bab，I.等BrJPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经性炎症(Cabral，G.A.等JLeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等ArtritisRheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等JPharmacolExpTher2008，324(2)，475-83)。缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中、心肌梗死、心肺旁路(cardiopulmonarybypass)和其他血管手术和器官移植的病症中发生的组织损伤的主要原因，以及使得多种病因学的循环性休克的过程复杂化的终末器官损伤的主要机制。所有这些病症的特征在于正常血压供应破坏，这导致不足的组织氧合。再氧合例如再灌注是用于恢复正常组织氧合的最后治疗。然而，来自血液的氧和营养的缺乏产生其中循环恢复导致进一步组织损伤的病况。再灌注损伤的损害部分地由于受损组织的炎性反应。由新回血携带至该区域的白血球响应于组织损伤而释放炎性因子(如白介素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.23 EP 16175915.41.一种式(I)的化合物，其中R1是选自苯基和[1，2，5]噁二唑基的环，其中所述环被选自卤代磺酰基、卤代磺酰基烷基、异硫氰基烷基、异硫氰基、氨基烷基二硫基烷基、羟基烷基二硫基烷基、羟基烷基二硫基、氨基烷基二硫基、卤素和烷基中的一个取代基取代，并且任选地进一步被氰基取代；R2和R3独立地选自氢、羟基、卤素、巯基、巯基氮杂环丁基、叠氮基、异硫氰基和烷基二硫基；条件是R1、R2和R3中的至少一个是包括以下各项的基团：磺酰基、异硫氰基、二硫基、巯基或叠氮基；并且R4是烷基或苯基卤代烷基；或其药用盐或酯。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是选自苯基和[1，2，5]噁二唑基的环，其中所述环被选自氟磺酰基、氟磺酰基甲基、异硫氰基甲基和异硫氰基中的一个取代基取代，并且任选地进一步被氰基取代。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、羟基和卤素。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2是氢并且R3是羟基，或者R2和R3二者同时是氟。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，所述化合物选自2-({5-叔丁基-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基}甲基)苯-1-磺酰氟；(2-{[5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]甲基}苯基)甲磺酰氟；(3S)-1-(5-叔丁基-2-{[2-(异硫氰基甲基)苯基]甲基}-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇；5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-[(2-异硫氰基苯基)甲基]-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；2-{[5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]甲基}苯-1-磺酰氟；5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-{[2-(异硫氰基甲基)苯基]甲基}-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和2-[[5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]甲基]-3-乙炔基苯磺酰氟。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，所述化合物是2-{[5-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]甲基}苯-1-磺酰氟。7.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项的化合物的方法，所述方法包括使式(A)的化合物在R1-CH2-X和碱的存在下反应，或者在R1-CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗卡·戈比，尤伟·格雷瑟，沃尔夫冈·古帕，朱利安·克雷茨，赖纳·E·马丁，马蒂塞亚斯·瓦伦蒂娜·韦斯特法尔，阿德里安·彼得·伊杰曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH