立体选择性合成手性内酯的方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，公开了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR

Stereoselective synthesis of chiral lactones

The invention relates to the field of organic synthesis, and discloses a stereoselective method for synthesizing chiral lactones. The method comprises: (1) in the presence of protective gases and solvents, cycloacid anhydride shown in formula (1), chiral alcohols shown in formula (2) and NR.

【技术实现步骤摘要】
立体选择性合成手性内酯的方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种立体选择性合成手性内酯的方法。
技术介绍
1973年，Sumitomo公司(日本住友)专利技术了一种内酯的不对称合成方法(US3876656)，使用氯霉素的副产物氯霉氨与二羧酸发生脱水反应得到环酰亚胺，再经还原关环得到手性内酯。但是该方法非对映选择性差，导致拆分效率低，收率仅65％，产品内酯ee值98％，而且手性胺难以回收利用，影响生产成本。1985年罗氏公司的US4687859中公开了一种用于环酸酐手性拆分的化合物，当化合物结构通式为III，特别当其为化合物IIIA时，将其用硼氢化物还原后再关环可以得到内酯I。CN101284837A中使用内消旋环酸酐，在金鸡纳类生物碱存在下与醇经对映选择性开环制备二羧酸单酯，然后再经过选择性还原、酸催化关环能够得到手性内酯。CN102325779A将环酸酐在9-表奎宁磺酰胺催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环制备手性内酯。然而，这些方法中配体的制备复杂，难以回收，成本昂贵。2004年，帝斯曼公司在WO2004/094367中描述了使用结构的手性醇作为手性助剂的非对映选择性开环方法，其是将通式IIIA的化合物的羧酸金属盐分离后进行还原反应。在这些手性醇中，(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇具有更高的开环立体选择性，可以达到99％的de和89％的产率。但该现有技术中需要使用昂贵的氢氧化锂的水溶液处理拿到二羧酸酯的锂盐再进行还原，这个过程需要非常仔细的精确控制碱量和加碱的条件，即使如此，始终会导致部分二羧酸酯被皂化，返回原料。默克公司2005年在US6884893中用麻黄碱类氨基醇衍生物对环酸酐进行开环非对映选择性反应，在经还原关环得到手性内酯。可以达到99％的de选择性和86％的收率。麻黄碱类氨基醇衍生物然而，这些方法中均使用昂贵的手性试剂(手性醇，手性胺，或者手性氨基醇)，其制备复杂或者来源不易，拆分过程操作复杂要求精确控制条件，以及手性试剂的回收利用困难是以上这些方法的缺点。
技术实现思路
本专利技术主要解决目前手性内酯生产工艺中的拆分过程操作复杂的困难，尤其加碱过程难以控制的皂化副反应问题，以及手性醇和有机叔胺的回收利用低的问题，同时提供优化反应选择性和收率的立体选择性合成手性内酯的方法。本专利技术的专利技术人在研究中发现，将环酸酐与手性醇进行非对映选择性反应得到的二羧酸单酯的季铵盐在不经过酸或者碱处理而直接与还原剂进行还原反应时能够高选择性且高收率地获得目标手性内酯。据此，完成了本专利技术的技术方案。为了实现上述目的，本专利技术的第一方面提供一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的季铵盐；(2)将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸的季铵盐；(3)在溶液条件下，将所述式(4)所示的醇酸的季铵盐与碱性物质进行第三反应，得到醇酸的金属盐；(4)在酸性条件下，将所述醇酸的金属盐进行第四反应以关环，其中，在式(I)和式(3)中，R1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在NR2R3R4和式(3)中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-12烷基，或者NR2R3R4为成环的有机碱。本专利技术的第二方面提供另一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到含有式(3)所示的季铵盐的物料I；(2)将所述物料I与还原剂进行第二反应，得到含有式(4)所示的醇酸的季铵盐的物料II；(3)回收所述物料II中的溶剂以获得物料III，并且在溶液条件下，将所述物料III与碱性物质进行第三反应，然后进行分层，得到作为水相的含有醇酸的金属盐的物料IV；(4)在酸性条件下，将所述物料IV进行第四反应以关环，其中，在式(I)和式(3)中，R1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在NR2R3R4和式(3)中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-12烷基，或者NR2R3R4为成环的有机碱。本专利技术以消旋的环酸酐与手性醇在有机碱作用下非对映选择性生成二羧酸单酯季铵盐，从而实现环酸酐的手性拆分，再将二羧酸单酯季铵盐经选择性还原后关环即能够得到手性内酯。本专利技术提供的立体选择性合成手性内酯的方法能够在不必须使用昂贵的氢氧化锂的前提下高回收率地实现手性醇和有机叔胺的回收，以及能够高收率地获得目标产物。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。如前所述，本专利技术的第一方面提供了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的季铵盐；(2)将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸的季铵盐；(3)在溶液条件下，将所述式(4)所示的醇酸的季铵盐与碱性物质进行第三反应，得到醇酸的金属盐；(4)在酸性条件下，将所述醇酸的金属盐进行第四反应以关环，其中，在式(I)和式(3)中，R1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在NR2R3R4和式(3)中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-12烷基，或者NR2R3R4为成环的有机碱。优选情况下，在式(I)和式(3)中，R1为苄基。本专利技术对所述保护气体的种类没有特别的限制，例如可以为氮气、氩气等。本专利技术的步骤(1)获得的式(3)所示的季铵盐能够在不经分离纯化的前提下直接进行本专利技术的第二反应，为了节约成本，可以采用在将其进行第二反应之前回收其中的大部分或者全部溶剂。优选地，在步骤(1)中，所述第一反应的温度为零下20℃至60℃，更优选所述第一反应的温度为零下20℃至40℃。根据一种优选的具体实施方式，所述第一反应的操作步骤包括：先将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺在零下20℃至10℃下反应0.5h以上，然后将获得的混合物升温以在20-40℃下反应至少0.2h。在本专利技术中，对进行所述第一反应的具体时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第一反应的具体时间，并且随着加料量的不同，所述第一反应的时间有较大的变化范围。优选情况下，在步骤(1)中，所述有机碱叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、三己胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳烯中的至少一种；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：(1)在保护气体和溶剂存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的季铵盐；(2)将所述式(3)所示的季铵盐与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸的季铵盐；(3)在溶液条件下，将所述式(4)所示的醇酸的季铵盐与碱性物质进行第三反应，得到醇酸的金属盐；(4)在酸性条件下，将所述醇酸的金属盐进行第四反应以关环，其中，在式(I)和式(3)中，R1为苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基或烯丙基；在NR2R3R4和式(3)中，R2、R3和R4各自独立地选自C1-12烷基，或者NR2R3R4为成环的有机碱。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第一反应的温度为零下20℃至60℃，优选所述第一反应的温度为零下20℃至40℃；优选地，所述第一反应的操作步骤包括：先将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR2R3R4所示的有机碱叔胺在零下20℃至10℃下反应0.5h以上，然后将获得的混合物升温以在20-40℃下反应至少0.2h。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述有机碱叔胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、三己胺、三辛胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳烯中的至少一种；优选所述有机碱叔胺为三丁胺；优选地，在步骤(1)中，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、环己烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的至少一种；优选所述溶剂为二甲苯和/或甲苯；优选地，在步骤(1)中，所述环酸酐、所述手性醇和所述有机碱叔胺的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-1.5)。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：在步骤(1)中，在所述第一反应之后将获得的混合物料进行水洗，并回收有机相中的至少部分溶剂以循环；优选地，将回收了至少部分溶剂后剩余的物料进行冷却结晶以获得式(3)所示的季铵盐。5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述还原剂为有机硼氢化物；优选所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钙中的至少一种；优选地，在步骤(2)中，所述第二反应在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂存在下进行。6.根据权利要求1-3和5中任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：司玉贵，徐志刚，张晓增，郭军，
申请(专利权)人：江西天新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36