一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种新型4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其应用。通式(I)所示的4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药具有抗肿瘤作用。实验证明，本发明专利技术所涉及的4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物对人肺腺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460和Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975(含有高表达的T790M/L858R双突变的EGFR)具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

A Novel 4-phenylaminobenzofluorofuran [2,3-d] pyrimidine Compound and Its Application

The invention discloses a novel 4 phenylamino benzofuran [2,3 d] pyrimidine compound and its application. The 4 phenylamino benzofuran [2,3 d] pyrimidine compounds shown in general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvents or prodrugs have antineoplastic effects. Experiments show that the 4 phenylaminobenzofluorofuran [2,3 d] pyrimidine compounds of the present invention have good inhibitory effects on human lung adenocarcinoma cell A549, human lung cancer cell H460 and Gefitinib resistant human lung adenocarcinoma cell line H1975 (EGFR containing high expression of T790M/L858R double mutation), and can be used to prepare antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种新型4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其应用
本专利技术属医药领域，具体涉及通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病。2015年全球有880万人死于癌症，约占全球死亡人数的六分之一。预计到2030年全球将有2140万新增病例，死亡人数将达到1320万人。恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题，极大危害人类的生命健康。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。含氮原子的杂环化合物在新药设计和开发中占有重要地位。含有4-苯胺基嘧啶结构单元的化合物一直是药物化学家的关注焦点，常常具有广泛的生物活性，尤其是在抗肿瘤药物方面的应用，目前已经有多种含有4-苯胺基嘧啶结构单元的抗肿瘤药物上市或进入不同阶段的临床研究阶段，比如：用于晚期肾细胞癌治疗的多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)、用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌治疗的间变性淋巴瘤激酶抑制剂(ALK)的色瑞替尼(Ceritinib)和布吉替尼(Brigatinib)、第一代EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂的吉非替尼(Gefitinib)、第二代EGFR抑制剂的阿法替尼(Afatinib)以及第三代EGFR抑制剂的罗乐替尼(Rociletinib，CO-1686)等显示出了非常优良的抗肿瘤活性。此外，有大量文献也报道了含有4-苯胺基嘧啶结构单元的化合物具有优良的抗肿瘤活性。文献(GuagnanoV,etal.J.Med.Chem.2011,54,7066–7083)报道了化合物NVP-BGJ398，该化合物是一种有效的FGFR(成纤维生长因子受体)的抑制剂，抑制FGFR1/2/3的IC50值均小于5.0nmol/L，具有显著的抗肿瘤活性。文献(OtaniH,etal.PLoSOne.2015,10:e0129838)报道的化合物TAE226也是一个具有优良抗肿瘤活性的化合物，能够同时有效的抑制FAK(局部粘着斑激酶)和人胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)，IC50分别为5.5nmol/L和0.14μmol/L。文献(SabbatiniP,etal.MolCancerTher.2009,8,2811-2820)报道了化合物GSK1838705A是一种高效，可逆的IGF-IR和胰岛素受体(insulinreceptor)抑制剂，IC50值分别为2.0nmol/L和1.6nmol/L，同时可抑制ALK，IC50值为0.5nmol/L。上述药物均含有4-苯胺基嘧啶结构单元，该类化合物已成为抗肿瘤药物研发领域的热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计并合成一系列新的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。本专利技术提供一种具有通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、或C1-C6烷基酰氨基。进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Ar为苯基，吡嗪，吡啶基或噻吩基并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。进一步的，上述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：4-[(4-苯甲酰氨基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(4-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3-氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2,4-二氯苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2,4,5-三氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2-吡嗪甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的4‑苯氨基苯并呋喃并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。2.根据权利要求1所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。3.根据权利要求2所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、或C1-C6烷基酰氨基。4.根据权利要求3所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，Ar为苯基，吡嗪，吡啶基或噻吩基并且Ar被1-3个相同或不同的R1取代；R1选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。5.根据权利要求1所述的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：所述通式(I)的化合物为选自下列化合物：4-[(4-苯甲酰氨基苯基)氨基]苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(2-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{[4-(3-氟苯甲酰氨基)苯基]氨基}苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯4-{...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，郝雪晨，王洋，丁实，李军，宋端正，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21