The present invention provides a method for preparing alpha 4 beta 7 peptide monomer and dimer antagonist. The methods of the invention include solid phase and solution phase methods, and condensation synthesis by small peptide fragments. The method of the invention also includes a method for synthesizing a peptide containing one or more penicillamine residues.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成α4β7肽拮抗剂的方法本申请要求2016年3月23日提交的美国临时申请第62/312,345号；2016年4月6日提交的美国临时申请第62/319,045号和2016年10月3日提交的美国临时申请第62/403,527号的权益，其各自的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
整合素是非共价结合的α/β异二聚体细胞表面受体，参与从细胞粘附和迁移到基因调节的许多细胞过程(杜博瑞(Dubree)等人，选择性α4β7整合素拮抗剂及其作为消炎剂的潜能(Selectiveα4β7IntegrinAntagonistandTheirPotentialasAnti-inflammatoryAgents)，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2002，45，3451-3457)。整合素的差异表达可以调节细胞的粘附特性，允许不同的白细胞群体响应不同的炎症信号而募集到特定器官。如果任其发展，那么整合素介导的粘附过程可能导致慢性炎症和自身免疫疾病。α4整合素α4β1和α4β7在整个胃肠道中的淋巴细胞迁移中起重要作用。它们在大多数白细胞(包括B和T淋巴细胞)上表达，其中它们分别...
【技术保护点】
1.一种合成肽二聚体化合物的方法，其包含：(i)合成包含能够形成二硫键的两个氨基酸残基的肽，并通过在所述残基之间引入分子内二硫键来使肽环化，和(ii)通过接头缀合两当量的所述步骤(i)的环化肽以形成所述肽二聚体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.23 US 62/312,345;2016.04.06 US 62/319,045;1.一种合成肽二聚体化合物的方法，其包含：(i)合成包含能够形成二硫键的两个氨基酸残基的肽，并通过在所述残基之间引入分子内二硫键来使肽环化，和(ii)通过接头缀合两当量的所述步骤(i)的环化肽以形成所述肽二聚体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述能够形成二硫键的两个氨基酸残基是青霉胺、半胱氨酸或其组合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述能够形成二硫键的两个氨基酸残基是青霉胺。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是通过固相合成来合成。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是使用Fmoc肽合成来制备。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是通过溶液相合成来合成。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是使用Fmoc肽合成和/或Cbz肽合成来制备。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的环化肽具有以下结构：化合物B(SEQIDNO：2)。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述接头是二乙醇酸。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体是：化合物A(SEQIDNO：1)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是用受保护的氨基酸合成，所述氨基酸选自包含用于固相合成的氨基酸结构单元的组；Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-β-homoGlu(OtBu)-OH、Fmoc-L-(4-tBu)Phe-OH、Fmoc-L-Pen(Acm)-OH、Fmoc-L-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Pen(ψMe，MePro)-OH、Bpoc-Pen(ψMe，MePro)-OH、Cbz-Pen(ψMe，MePro)-OH、Fmoc-Pen(Pro)-OH、Bpoc-Pen(Pro)-OH、Cbz-Pen(Pro)-OH、Fmoc-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Bpoc-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Cbz-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Fmoc-Leu-Pen(Pro)-OH、Bpoc-Leu-Pen(Pro)-OH或Cbz-Leu-Pen(Pro)-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)OH、Fmoc-L-Asp(tBu)-OH、Fmoc-L-Asp(tBu)-Thr(Ψ(Me，Me)Pro)-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-NMe-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH和Fmoc-N-Me-D-Lys(Boc)-OH。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是用受保护的氨基酸合成，所述氨基酸选自包含用于溶液相合成的氨基酸结构单元的组；Cbz-D-Lys(Boc)-OH、Cbz-β-homoGlu(OtBu)-OH、Cbz-L-(4-tBu)Phe-OH、Cbz-L-Pen(Acm)-OH、Cbz-L-Pen(Trt)-OH、Fmoc-Pen(ψMe，MePro)-OH、Bpoc-Pen(ψMe，MePro)-OH、Cbz-Pen(ψMe，MePro)-OH、Fmoc-Pen(Pro)-OH、Bpoc-Pen(Pro)-OH、Cbz-Pen(Pro)-OH、Fmoc-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Bpoc-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Cbz-Leu-Pen(ψMe，MePro)-OH、Fmoc-Leu-Pen(Pro)-OH、Bpoc-Leu-Pen(Pro)-OH或Cbz-Leu-Pen(Pro)-OH、Cbz-L-Leu-OH、Cbz-L-Thr(tBu)OH、Cbz-L-Asp(tBu)-OH、Cbz-L-Asp(tBu)-Thr(Ψ(Me，Me)Pro)-OH、Cbz-L-Ser(tBu)-OH、Cbz-L-NMe-Arg(Pbf)-OH、Cbz-L-Trp(Boc)-OH、Cbz-L-Glu(OtBu)-OH、Cbz-D-Glu(OtBu)-OH和Cbz-N-Me-D-Lys(Boc)-OH。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是通过固相肽合成在三环酰胺接头树脂上用以下受保护的氨基酸合成：Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-β-homoGlu(OtBu)-OH、Fmoc-L-(4-tBu)Phe-OH、Fmoc-L-Pen(Acm)-OH、Fmoc-Pen(Trt)-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)OH、Fmoc-L-Asp(tBu)-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH和Fmoc-L-NMe-Arg(Pbf)-OH。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是通过固相肽合成在三环酰胺接头树脂上用以下受保护的氨基酸合成：Fmoc-D-Lys(Boc)-OH、Fmoc-β-HomoGlu(OtBu)-OH、Fmoc-L-(4-tBu)Phe-OH、Fmoc-L-Pen(Trt)-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Asp(tBu)-Thr(Ψ(Me，Me)Pro)-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH和Fmoc-L-NMe-Arg(Pbf)-OH。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽具有N端青霉胺残基。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述N端青霉胺残基用乙酰基封端。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽具有以下结构：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(I))或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：Xaa1是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa2是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa3是不存在、Ac或任何氨基酸；Xaa4是能够与Xaa10形成键的任何氨基酸；Xaa5选自由以下组成的组：N-Me-Arg、Arg、N-Me-Lys、Phe(4-胍基)、Phe(4-氨甲酰基)、Cit、Phe(4-NH2)、N-Me-homoArg、homoArg、Tyr、Dap、Dab、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym、Cav和His；Xaa6是Ser、Gly、Thr或Ile；Xaa7是Asp、Asp(OMe)或N-Me-Asp；Xaa8选自由以下组成的组：Thr、Val、Ile、Leu、homoLeu、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Tyr、Trp、Met、Nle和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下组成的组：Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Glu、Ile、Val、N-丁基Ala、N-戊基Ala、N-己基Ala、环丁基Ala、环戊基Ala、Leu、Nle、Cba、homoLeu、Cpa、Aoc和N-Me-Leu；Xaa10是能够与Xaa4形成键的任何氨基酸；Xaa11不存在或选自由以下组成的组：芳香族氨基酸、经取代的芳香族氨基酸、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、HPhe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3，3二苯基)、联苯-Ala、芳环取代的Phe、芳环取代的Trp、芳环取代的His、杂芳香族氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(4-COOH)、Phe(4-OMe)和Phe(4-′Bu)、Phe(4-COOH)、homoPhe及其相应的D-氨基酸和合适的电子等排体，以及Tic；Xaa12不存在或选自由以下组成的组：芳香族氨基酸、经取代的芳香族氨基酸、Glu、D-Glu、homoGlu、Asp、D-Asp、D-homoGlu、Gla、β-homoGlu、Tic、Aic、Gln、Cit、Glu(OMe)、Asn、D-His、Tic、Phe(3-COOH)、D-Arg、Bip、D-Trp、Phe、D-Phe、D-Val、D-Thr、D-Tyr、D-Lys、D-Ile、D-His、N-Me-Glu、N-Me-Asp、α-homoGlu、联苯-Gly、联苯-Ala、homo-Phe、D-1-Nal、D-2-Nal、Thr和Val，以及相应的D-氨基酸和电子等排体；Xaa13不存在或是Pro或任何氨基酸；以及Xaa14选自由以下组成的组：具有胺侧链的任何氨基酸、Lys、D-Lys、N-Me-Lys、D-N-Me-Lys、Orn、Dab、Dap、HomoLys、D-Dap、D-Dab、D-Orn、Cys、HomoCys、Pen、D-HomoCys、D-Cys、D-Pen、Asp、Glu、D-Asp、D-Glu和HomoSer、HomoGlu、D-homoGlu、N-Me-Glu、N-Me-Asp、N-Me-D-Glu和N-Me-D-Asp，其中Xaa4和Xaa10通过分子内二硫键连接。18.根据权利要求17所述的方法，其中Xaa4是Cys或Pen并且Xaa10是Pen或Cys。19.根据权利要求18所述的方法，其中Xaa4是Pen并且Xaa10是Pen。20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中：Xaa5选自由以下组成的组：Cit、Phe(4-氨甲酰基氨基)和N-Me-homoArg；Xaa8选自由以下组成的组：Leu、homoLeu、Nle和Val；Xaa9选自由以下组成的组：Cba、homoLeu和Cpa；Xaa11选自由以下组成的组：Tic、Phe(2-氨甲酰基)、Phe(3-氨甲酰基)、Phe(4-COOH)、Phe(4-OMe)和Phe(4-tBu)；Phe、1-NaI、2-NaI、Bip、Phe(4-COOH)、homoPhe，Xaa12选自由以下组成的组：Aic、Gln、Cit、Glu(OMe)、D-His、Tic、Phe(3-COOH)、D-Arg、Bip、D-Trp、Phe、D-Phe、D-Val、D-Thr、D-1-Nal、D-2-Nal、Thr、Val；以及Xaa13是Pro。21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述步骤(i)的肽是十肽。22.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中Xaa1是Ac并且Xaa2、Xaa3、Xaa11、Xaa12、Xaa13中的三个不存在；或Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa11、Xaa12、Xaa13中的四个不存在。23.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽具有以下结构：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15(式(II))或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：Xaa1是不存在的、氢、Ac、合适的接头部分，或选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa2是不存在的、Ac、NH2、合适的接头部分，或选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa3是不存在的、Ac、NH2、合适的接头部分，或选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa4选自由以下组成的组：Cys、Pen及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa5选自由以下组成的组：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Thr、homo-Arg、Dap、Dab、N-Me-Arg、Arg-(Me)sym、Arg-(Me)asym、4-Guan、Cit、Cav及其合适的电子等排体；Xaa6选自由以下组成的组：Ser、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tye、Trp、Met及其合适的电子等排体；Xaa7选自由以下组成的组：Asp、N-Me-Asp和Asp的合适的电子等排体替代物；Xaa8选自由以下组成的组：Thr、Gln、Ser、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tye、Trp、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下组成的组：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Asn、Glu、Val、homo-Leu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、N-Me-Leu及其合适的电子等排体；Xaa10选自由Cys和Pen组成的组；Xaa11选自由以下组成的组：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、CONH2、COOH、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1Nal、2Nal、hPhe、Phe(4-F)、Phe(4-tBu)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-DabBip、Ala(3，3二苯基)、联苯-Ala、芳环取代的Phe、芳环取代的Trp、芳环取代的His、杂芳香族氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe以及相应的D-氨基酸和合适的电子等排体替代物；Xaa12是不存在的、合适的接头部分、酰胺、Lys、COOH、CONH2，或选自由以下组成的组的氨基酸：Glu、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-MeLys、D-Dap、D-Dab及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa13是不存在的、Ac、合适的接头部分，或选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tye、Trp、Met、Glu、Gla、Ser、Asn、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-MeLys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa14是不存在的、合适的接头部分、COOH、CONH2，或选自由以下组成的组的氨基酸：天然氨基酸及其合适的电子等排体、相应的D-氨基酸和相应的N-甲基氨基酸；以及Xaa15不存在或是合适的接头部分。24.根据权利要求23所述的方法，其中Xaa4是Cys或Pen，并且Xaa4和Xaa10通过分子内二硫键连接。25.根据权利要求24所述的方法，其中Xaa4是Pen并且Xaa10是Pen。26.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽具有以下结构：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14(式(III))或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中Xaa4和Xaa10通过分子内二硫键连接，Xaa1是不存在的、氢或选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Ser、Trp、Met、Thr、其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa2不存在或是选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Thr及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa3不存在，是选自由以下组成的组的氨基酸：Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Ser和Thr及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa4选自由以下组成的组：Cys、Pen及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa5选自由以下组成的组：Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Thr、HArg、Dap、Dab、N(α)Me-Arg、Arg-Me-sym、Arg-Me-asym、4-Guan、Cit、Cav及其合适的电子等排体；Xaa6选自由以下组成的组：Ser、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met及其合适的电子等排体；Xaa7选自由以下组成的组：Asp、N-Me-Asp和Asp的合适的电子等排体替代物；Xaa8选自由以下组成的组：Thr、Gln、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met和N-甲基氨基酸，包括N-Me-Thr；Xaa9选自由以下组成的组：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、正丁基Ala、正戊基Ala、正己基Ala、Nle、环丁基-Ala、HCha、N-Me-Leu及其合适的电子等排体；Xaa10选自由Cys和Pen组成的组；Xaa11选自由以下组成的组：Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Tbr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1-Nal、2-Nal、HPhe、Phe(4-F)、O-Me-Tyr、二氢-Trp、Dap、Dab、Dab(Ac)、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、D-Dap、D-Dab、Bip、Ala(3，3二苯基)、联苯-Ala、芳环取代的Phe、芳环取代的Trp、芳环取代的His、杂芳香族氨基酸、N-Me-Lys、N-Me-Lys(Ac)、4-Me-Phe及其相应的D-氨基酸和合适的电子等排体；Xaa12不存在，或是选自由以下组成的组的氨基酸：Glu、酰胺、Lys、COOH、CONH2、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、D-Glu、β-HGlu、2-Nal、1-Nal、D-Asp、Bip、β-HPhe、b-Glu、D-Tyr、D-Lys、Dap、Dab、Orn、D-Orn、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-MeLys、D-Dap、D-Dab及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；Xaa13可以不存在，或Xaa13选自由以下组成的组：Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Ser、Asn、Gla、Dap、Dab、Orn、D-Orn、D-Lys、N-Me-Orn、N-Me-Dap、N-Me-Dab、N-Me-Lys、D-Dap、D-Dab、COOH、CONH2及其合适的电子等排体和相应的D-氨基酸；以及Xaa14不存在或是选自由以下组成的组的氨基酸：天然氨基酸、其合适的电子等排体替代物、相应的D-氨基酸和相应的N-甲基氨基酸。27.根据权利要求26所述的方法，其中Xaa4是Cys或Pen，并且Xaa4和Xaa10通过分子内二硫键连接。28.根据权利要求27所述的方法，其中Xaa4是Pen并且Xaa10是Pen。29.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的环化肽选自由以下组成的组：Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：25)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Lys)-NH2(SEQIDNO：6)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-bHomoGlu-(D-Lys)-NH2(SEQIDNO：7)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2(SEQIDNO：8)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(N-Me-Lys)-NH2(SEQIDNO：9)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Glu)-(D-Lys)-OH(SEQIDNO：10)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(D-Lys)-NH2(SEQIDNO：11)；Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Glu)-(D-Lys)-NH2(SEQIDNO：10)；和Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(D-Lys)-OH(SEQIDNO：11)，其中*是分子内二硫桥键。30.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(i)的肽选自由以下组成的组：Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：19)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：20)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：21)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：22)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：23)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：24)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：25)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：26)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：27)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：28)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：23)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：29)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：19)；Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)(SEQIDNO：30)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：19)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：20)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：21)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：22)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：23)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：24)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：25)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：26)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：27)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：28)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：23)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)(SEQIDNO：29)；Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)(SEQIDNO：19)；和Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)(SEQIDNO：30)。31.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体选自由以下组成的组：[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：12)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-bHomoGlu-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：13)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(N-Me-D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：14)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：15)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Glu)-(D-Lys)-OH]2-DIG(SEQIDNO：16)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：17)；[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-(D-Glu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：16)；和[Ac-Pen*-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen*-Trp-Glu-(D-Lys)-OH]2-DIG(SEQIDNO：17)，其中*是分子内二硫桥键并且DIG是二乙醇酸接头。32.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体选自由以下组成的组：[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：31)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-(Phe-(4-COOH)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：32)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-Glu-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：33)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：34)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：35)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-Glu-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：36)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：37)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Phe(4-tBu)-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：38)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：39)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-2-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：40)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：35)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-1-Nal-(β-homoGlu)-(N-Me-Lys)-NH2]2-DIG(SEQIDNO：41)；[Ac-Pen-(N-Me-Arg)-Ser-Asp-Thr-Leu-Pen-Trp-(β-homoGlu)-(D-Lys)-NH2]2-DIG(S...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾少克·伯翰德瑞，苏雷什·库马尔·曼塔蒂，穆昆德·M·美罗特拉，萨姆普斯古玛·阿南达，迪奈施·V·帕特尔，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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