一种多孔铋纳米微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于多功能纳米材料领域，具体涉及一种多孔铋纳米微球及其制备方法和应用，多孔铋纳米微球表面附着有亲水性表面修饰剂，微球内部分布三维贯通的多孔道结构。其制备方法为：将氧化钼模板、铋盐和亲水性表面修饰剂均匀分散于甘油与其他醇类溶剂的混合溶液中，回流反应，生成的铋纳米实心微球附着在氧化钼模板表面；碱液去除氧化钼模板后，在二甲基亚砜溶液中进行溶剂热反应生成多孔铋纳米微球。本发明专利技术制备的多孔铋纳米微球具有放射增强活性、光热转换特性、药物负载活性和生物相容性，实现放射疗法、光热疗法和药物治疗的协同治疗作用，具有作为肿瘤诊疗剂的应用前景。

A Porous Bismuth Nanosphere and Its Preparation and Application

The invention belongs to the field of multifunctional nanomaterials, in particular to a porous bismuth nanosphere and its preparation method and application. The surface of the porous bismuth nanosphere is attached with a hydrophilic surface modifier, and the porous channel structure with three-dimensional penetration is distributed inside the microsphere. The preparation method is as follows: molybdenum oxide template, bismuth salt and hydrophilic surface modifier are uniformly dispersed in the mixed solution of glycerol and other alcohols, reflux reaction, and bismuth nano-solid microspheres are formed on the surface of molybdenum oxide template; after removing molybdenum oxide template from alkali solution, porous bismuth nanospheres are formed by solvent-thermal reaction in dimethyl sulfoxide solution. The porous bismuth nanospheres prepared by the invention have the characteristics of radiation enhancement activity, photothermal conversion, drug loading activity and biocompatibility, realize the synergistic effect of radiation therapy, photothermal therapy and drug treatment, and have the application prospect as cancer diagnostic and therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
一种多孔铋纳米微球及其制备方法和应用
本专利技术属于多功能纳米材料领域，具体涉及一种多孔铋纳米微球、其制备方法和应用。
技术介绍
在过去的几十年中，人类对癌症的认知和攻克取得了突飞猛进的进展，然而癌症依旧是威胁人类健康和寿命的主要疾病之一。由世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》可知：全球面临癌症大暴发，中国发病率第一。全国肿瘤登记中心指出，2012年我国新增300多万癌症患者，每年约250万人死于癌症，如此之高的发病率和死亡率很大程度上源于现有方法对癌症治疗效果不佳、毒副作用大。放疗法(RT)是利用一种或多种电离辐射(如α、β、γ射线)治疗肿瘤疾病的一种新方法。用特定射线照射肿瘤部位，能使肿瘤组织内的大分子(如DNA)或周围的组织水电离，产生活性强的单线态氧；单线态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比较，RT的优势在于能够进行精确、有效的治疗，且副作用很小。到目前为止，已有多家医院在临床上采用放疗法对肿瘤进行诊断和治疗。然而，放疗射线对周围正常软组织细胞具有一定的毒害作用，且病人无法忍受长期的放疗过程。因此需要一种材料，该材料可增强对放疗射线的富集作用，在较低剂量下即可增强辐射效果，同时降低放疗射线对周围正常组织的毒害。光热治疗(PTT)是将具有较高光热转换率的材料注射入活体内部，利用靶向性识别技术或者实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)聚集在肿瘤组织附近，并在外源(一般是近红外光)照射下将光能转化为热能以杀死细胞的一种治疗方法。在癌症治疗中，热疗方法能够有效地提高癌症的治疗效果已被证实。近年来，由于近红外激光对活体组织的强穿透力而被广泛应用于热疗。然而，单一的光热治疗需要长时间的高强度光照，出现因温度太高而引起的热休克。为了克服单一光热治疗的不足，需要进一步开发新型多功能纳米光热转换材料。化学治疗是一种利用抗癌药物(如DOX)的DNA和RNA抑制作用进行治疗的方法。将抗癌药物注射入活体内部，利用靶向性识别技术或者实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)聚集在肿瘤组织附近，通过抑制肿瘤内的DNA或RNA治疗肿瘤。在癌症治疗中，抗癌药物会对肿瘤组织周围的正常组织产生强烈的细胞毒性，因此需要一种药物载体来降低其毒性作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种多孔铋纳米微球，该多孔铋纳米微球具有放射增强活性、光热转换特性、药物负载活性和生物相容性，实现放射疗法、光热疗法和药物治疗的协同治疗作用；在较低剂量下，提高肿瘤治疗效果，减轻或者避免放射线、热量及药物对正常组织的毒害作用，有作为临床肿瘤诊疗剂的前景。本专利技术还提供多孔铋纳米微球的制备方法，该制备方法简单，易操作，成本低，制备周期短。本专利技术的技术方案为，一种多孔铋纳米微球，其粒径为20～500nm，优选为80～120nm，更优选为100nm；微球表面附着有亲水性表面修饰剂，微球内部分布三维贯通的多孔道结构，孔径为2～10nm，孔体积为0.3～0.45cm3g-1。所述亲水性表面修饰剂包括聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基碘化铵、聚乙二醇或者聚丙烯酰胺等，优选为聚乙烯吡咯烷酮。上述多孔铋纳米微球的制备方法，步骤包括：(1)将氧化钼模板、铋盐和亲水性表面修饰剂均匀分散于甘油与其他醇类溶剂的混合溶液中，回流反应，生成的铋纳米实心微球附着在氧化钼模板表面；(2)将表面附着有铋纳米实心微球的氧化钼模板均匀分散于碱性溶液中，去除氧化钼模板，得到铋纳米实心微球；(3)将铋纳米实心微球分散于二甲基亚砜中，溶剂热反应，制得多孔铋纳米微球。步骤(1)，氧化钼模板、铋盐和亲水性表面修饰剂经搅拌均匀分散于甘油与其它醇溶剂的混合溶液中，搅拌的方式有机械搅拌、超声搅拌或者磁力搅拌等。步骤(1)的回流反应体系中，钼元素的摩尔浓度为20～45mol/L，优选为20～29mol/L，更优选为28～29mol/L；钼元素与铋元素的摩尔比为1：1～2，优选为1：1～1.4，更优选为1：1.4，钼元素与铋元素在上述摩尔比范围内保证铋单质晶型；氧化钼与亲水性表面修饰剂的质量比为1：1～8，优选为1：5；甘油与其它醇类溶剂的体积比为1～8：1，优选为6：1，甘油与其它醇类溶剂在上述体积比范围内保证原料反应的顺利进行。步骤(1)，所述其它醇类溶剂包括一元饱和醇、二元饱和醇或者多元饱和醇，所述一元饱和醇包括乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等，所述二元饱和醇包括乙二醇、丙二醇或新戊二醇等，所述多元醇包括木糖醇、山梨醇或季戊四醇等；优选一元饱和醇和二元饱和醇，进一步优选乙醇、丙醇和乙二醇，作为优选方案，选用乙二醇。步骤(1)，亲水性表面修饰剂包括聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基碘化铵、聚乙二醇或者聚丙烯酰胺等，优选为聚乙烯吡咯烷酮。甘油作为还原剂，其它醇类溶剂作为溶剂，由甘油与其它醇类溶剂组成的供反应用溶液体系，配合钼元素与铋元素的摩尔比，在亲水表面修饰剂作用下，保证反应生成的铋纳米微球的粒径准确控制在适于人体癌症治疗所需的粒径范围(20～500nm)内，同时保证铋纳米微球粒径分布较均一。步骤(1)，于170℃～200℃温度下回流反应1～5小时。回流反应的温度优选为200℃，回流反应的时间优选为4小时。在170℃～200℃的温度范围内回流反应，进一步将铋纳米微球粒径准确控制在所需的适宜范围(20～500nm)内，并保证粒径均一，若温度低于该范围，无法生成铋纳米微球颗粒；若温度高于该范围，生成的铋纳米微球粒径不均一，治疗效果不佳。步骤(1)，回流反应的同时进行搅拌，具体为磁力搅拌。步骤(1)，回流反应后，先离心取上清液，上清液再次离心取沉淀，第一次离心的转速低于第二次离心的转速，得到表面附着有铋纳米实心微球的氧化钼模板。回流反应后，待反应液冷却至室温后再离心。第一次离心的转速为3000～5000rpm，优选为4000rpm；第一次离心时间为2～6min，优选为4min；第二次离心的转速为9000～11000rpm，优选为11000rpm；第二次离心时间为10～30min，优选为20min。先通过第一次的低速离心，剔除较大粒径的铋纳米实心微球，剩余较小粒径的铋纳米实心微球再通过第二次的高速离心与上清液分离。第二次离心所得沉淀还进行洗涤处理，洗涤处理方法为：沉淀经去离子水和无水乙醇交叉浸泡洗涤过程重复洗涤，重复洗涤2～5次，优选为2～3次，更优选为3次；每次用去离子水或无水乙醇浸泡洗涤的时间为20～40分钟，优选为30分钟；每次浸泡洗涤后均经离心分离，离心转速为9000～11000rpm，优选为11000rpm；离心时间为10～30min，优选为20min。优选地，每次浸泡洗涤的同时超声处理，利于铋纳米实球在去离子水或者无水乙醇中均匀分散，在超声波作用下洗涤。步骤(2)，碱性溶液中去除氧化钼模板的同时进行搅拌，搅拌的方式有机械搅拌、超声搅拌或磁力搅拌等；碱性溶液中去除氧化钼模板的时间为1～3h，优选为2h。步骤(2)，所述碱性溶液为PH＝9～10的氨水或者强碱弱酸盐溶液，强碱弱酸盐包括碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐，具体为碳酸氢钠和/或碳酸钠、或者碳酸氢钾和/或碳酸钾。步骤(2)，去除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多孔铋纳米微球，其特征在于，微球粒径为20～500nm，微球表面附着有亲水性表面修饰剂，微球内部分布三维贯通的多孔道结构，孔径为2～10nm，孔体积为0.3～0.45cm3g‑1。

【技术特征摘要】
1.一种多孔铋纳米微球，其特征在于，微球粒径为20～500nm，微球表面附着有亲水性表面修饰剂，微球内部分布三维贯通的多孔道结构，孔径为2～10nm，孔体积为0.3～0.45cm3g-1。2.根据权利要求1所述的多孔铋纳米微球，其特征在于，所述亲水性表面修饰剂包括聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基碘化铵、聚乙二醇或聚丙烯酰胺。3.权利要求1或2所述多孔铋纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤包括：(1)将氧化钼模板、铋盐和亲水性表面修饰剂均匀分散于甘油与其他醇类溶剂的混合溶液中，回流反应，生成的铋纳米实心微球附着在氧化钼模板表面；(2)将表面附着有铋纳米实心微球的氧化钼模板均匀分散于碱性溶液中，除去氧化钼模板，得到铋纳米实心微球；(3)将铋纳米实心微球分散于二甲基亚砜中，溶剂热反应，制得多孔铋纳米微球。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)，于170℃～200℃温度下回流反应1～5小时，回流反应体系中，钼元素的摩尔浓度为20～45mol/L，钼元素与铋元素的摩尔比为1：1～2，氧化钼与亲水性表面修饰...

【专利技术属性】
技术研发人员：马国昌，刘锡建，袁海宽，陆杰，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31