一种抑制ROCK的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示的化合物及该化合物的制备方法和用途。表现出了良好的ROCK抑制活性，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

A Compound Inhibiting ROCK and Its Application

The invention discloses the compound shown in formula (I) and the preparation method and use of the compound. It shows good ROCK inhibitory activity, which provides a new medicinal possibility for clinical treatment of diseases related to abnormal ROCK activity.

【技术实现步骤摘要】
一种抑制ROCK的化合物及其用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种抑制ROCK的化合物及其在治疗与ROCK相关疾病中的应用。
技术介绍
Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associatedcoiled-coilcontainingproteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经系统病症如神经元变性等。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(InvolvementofRho-kinaseinhypertensivevasculardisease:anoveltherapeutictargetinhypertension[J].FASEBJ.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(AcutevasodilatoreffectsofaRho-kinaseinhibitor,fasudil,inpatientswithseverepulmonaryhypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。目前已经研究开发的ROCK抑制剂可分为五大类：(1)异喹啉类：此类化合物结构特点是具有一个异喹啉结构和哌嗪环，两者通过磺酰基相连。代表物有法苏地尔(UehataM,IshizakiT,SatohH,etal.CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension[J].Nature,1997,389:990-994)、H-1152P(TamuraM,NakaoH,YoshizakiH,etal.DevelopmentofspecificRho-kinaseinhibitorsandtheirclinicalapplication[J].BiochimBiophysActa,2005,1754:245-252)；(2)4-氨基吡啶类：此类化合物结构除4-氨基吡啶母核外，在分子的中心位置还含有一个环己烷或苯环结构，在环己烷的4位具有侧链结构。代表物有Y-30141(TakamiA,IwakuboM,OkadaY,etal.DesignandsynthesisofRhokinaseinhibitors[J].BioorgMedChem,2004,12:2115-2137)；(3)吲唑类：此类化合物将5-氨基或5-烷氧基-1H吲唑作为骨架；(4)酰胺和脲类：此类化合物具有一个邻苯二甲酰亚胺和一个脲基构成的绞和结构。(5)其它类：其它不包含上述结构的ROCK抑制剂，代表物有Rockout(YarrowJC,TotsukawaG,CharrasGT,etal.ScreeningforcellmigrationinhibitorsviaautomatedmicroscopyrevealsaRho-kinaseinhibitor[J].ChemBiol,2005,12:385-395)。目前已上市的ROCK抑制剂药物有AsahiKasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的(K-115)(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中仅在日本上市销售。因此进行开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、作用时间更长、稳定性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体：其中，n分别为0、1或2；R1分别独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、三氟甲基、硝基、氰基、C1～6烷基；m分别为0、1、2、3、4或5；R3选自-NR2R2’、含N的杂环烷基；其中，含N的杂环烷基可以进一步被1～2个独立选自于卤素、C1～6烷基的取代基取代；R2、R2’分别独立选自氢、C1～6烷基；A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环或B环、C环分别独自选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mOC(O)Ra、-(CH2)mOC(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mNRaC(O)Rb、-(CH2)mNRaC(O)ORb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)ORa、-(CH2)mC(O)NRaRb；Ra、Rb分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中，3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环可以进一步被1～2个独立选自于卤素、C1～6烷基的取代基取代。优选的，所述R3选自的含N的杂环烷基为4～5元的含N杂环烷基；更进一步的，当R3选自含N的杂环烷基且A环有2个R4取代时，2个R4不同时为卤素；本专利技术还提供一种结构如式(Ⅱ)所示的化合物或其立体异构体：其中，R1选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、三氟甲基、硝基、氰基、C1～6烷基；m分别为0、1、2或3；R2、R2’分别独立选自氢、C1～6烷基；A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环或B环、C环分别独自选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mOC(O)Ra、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mNRaC(O)Rb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)ORa本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体：

【技术特征摘要】
2017.06.16 CN 20171045924161.式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体：其中，n分别为0、1或2；R1分别独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、三氟甲基、硝基、氰基、C1～6烷基；m分别为0、1、2、3、4或5；R3选自-NR2R2’、含N的杂环烷基；其中，含N的杂环烷基可以进一步被1～2个独立选自于卤素、C1～6烷基的取代基取代；R2、R2’分别独立选自氢、C1～6烷基；A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环或B环、C环分别独自选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mOC(O)Ra、-(CH2)mOC(O)NRaRb、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mNRaC(O)Rb、-(CH2)mNRaC(O)ORb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)ORa、-(CH2)mC(O)NRaRb；Ra、Rb分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中，3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环可以进一步被1～2个独立选自于卤素、C1～6烷基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：所述R3选自的含N的杂环烷基为4～5元的含N杂环烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：当R3选自含N的杂环烷基且A环有2个R4取代时，2个R4不同时为卤素。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其特征是：所述化合物的结构如式(Ⅱ)所示：其中，R1选自氢、羟基、卤素、氨基、羧基、三氟甲基、硝基、氰基、C1～6烷基；m分别为0、1、2或3；R2、R2’分别独立选自氢、C1～6烷基；A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环或B环、C环分别独自选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mOC(O)Ra、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mNRaC(O)Rb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)OR...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，冯静超，廖伟，林丽，李偲，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51