组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途，本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。本发明专利技术公开的式Ⅰ所示的新化合物，表现出了良好的去乙酰化酶抑制活性，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Histone deacetylase inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention discloses a histone deacetylase inhibitor and its preparation method and application. The invention discloses the compound shown in formula I, its crystal form, or pharmaceutically acceptable salt, solvent compound, precursor drug or metabolite thereof. The new compound shown in formula I of the invention exhibits good deacetylase inhibitory activity and provides a new medicinal possibility for clinical treatment of diseases related to abnormal histone deacetylase activity.

【技术实现步骤摘要】
组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(ForsbergECetal.Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(SomechRetal.CancerTreatRev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。在人类中，已经鉴别出18种HDAC并且可分为四类。其中11种HDAC利用锌作为辅助因子，可分为四类：类别I(HDAC1、2、3和8)、类别IIa(HDAC4、5、7和9)、类别IIb(HDAC6和10)、类别IV(HDAC11)；另外7种HDAC为类别III，需要NAD+作为额外辅助因子(Boldenetal.Nat.Rev.Drug，2006，5(9)：769-784)。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。目前已研发的HDAC抑制剂，在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。因此，开发一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，R1、R2各自独立地选自氢或C1～C10的烷基；或R1、R2相连形成5～8元饱和杂环；或R1、R2形成其中，C环选自5～6元环烷烃、杂环烷烃、芳环或杂芳环；n为0～10；A环为各自被0～5个R3取代的5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中，R3选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷胺基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的胺酰基或-(CH2)pNR4R5；其中p为0～10，R4、R5分别独立地选自C1～C10的烷基，或R4、R5相连形成5～6元杂环；B环选自5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、5～6元芳环、5～6元杂芳环或无；L2选自C1～C10的亚烷基或p＝1～10；其中C1～C10的亚烷基中碳可任意被氧、硫或氮取代。优选地，所述R1、R2选自氢或C1～C4的烷基，或R1、R2相连形成5～6元饱和杂环；或R1、R2形成其中，C环为芳环；和/或，所述n为0～3；和/或，A环为各自被被0～2个R3取代的5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、6元芳环、6元杂芳环；其中，R3选自卤素、C1～C4的烷氧基、C1～C4的胺酰基；和/或，B环选自6元芳环或无；和/或，C1～C2的亚烷基或p＝1，其中C1～C2的亚烷基中碳可任意被氧取代。进一步地，所述式Ⅰ化合物为：上述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备HDAC抑制剂类药物中的用途。进一步地，所述HDAC抑制剂类药物为由HDAC活性异常所导致的疾病的药物。优选地，所述由HDAC活性异常所导致的疾病的药物为由HDAC6活性异常所导致的疾病的药物。进一步地，所述疾病为细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病、病毒性疾病或癌症。所述癌症为结肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌或血癌。本专利技术还公开了一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物，它是以上述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。优选地，所述制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。卤素为氟、氯、溴或碘。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链的烷基；C1～C10亚烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链的亚烷基；例如-CH3为甲基，-CH2-为亚甲基。C1～C10的烷氧基为C1～C10烷基与氧原子连接形成取代基，例如甲氧基为-OCH3。C1～C10的烷胺基为C1～C10烷基与氨中N原子连接形成取代基，例如甲胺基为-NHCH3。C1～C10的酰胺基为C1～C10烷基与酰胺中的C原子连接形成取代基，例如甲酰胺基为-NHC(O)CH3。C1～C10的胺酰基为C1～C10烷基与酰胺中的N原子连接形成取代基，例如甲胺酰基为-C(O)NHCH3。5～6元芳环是指5～6个的C原子构成芳香性单一环。5～6元杂芳环是指5～6个的C、O、S、N等原子构成具有芳香性的单一环。5～8元饱和杂环是携带至少一个选自O、S、N的5至8个原子的单环或多环烃基，并且任何位置上都不存在有双键。“A环为各自被0～5个R3取代的5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、5～6元芳环、5～6元杂芳环”中的“被0～5个R3取代”是指0～5个相同或不同的R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷胺基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的胺酰基或-(CH2)pNR4R5。“R1、R2相连形成5～8元饱和杂环”是指式Ⅰ中R1、R2与它们各自邻位的N原子和间位的S原子相连形成5～8元饱和杂环，即当R1、R2均为亚甲基且相连时形成5元饱和杂环。“R1、R2形成其中，C环选自5～6元环烷烃、杂环烷烃、芳环或杂芳环”是指R1、R2位置的两个原子既与它们各自邻位的N原子和间位的S原子相连形成5元饱和杂环，R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

【技术特征摘要】
2017.10.25 CN 20171100889491.式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，R1、R2各自独立地选自氢或C1～C10的烷基；或R1、R2相连形成5～8元饱和杂环；或R1、R2形成其中，C环选自5～6元环烷烃、杂环烷烃、芳环或杂芳环；n为0～10；A环为各自被0～5个R3取代的5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、5～6元芳环、5～6元杂芳环；其中，R3选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷胺基、C1～C10的酰胺基、C1～C10的胺酰基或-(CH2)pNR4R5；其中p为0～10，R4、R5分别独立地选自C1～C10的烷基，或R4、R5相连形成5～6元杂环；B环选自5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、5～6元芳环、5～6元杂芳环或无；L2选自C1～C10的亚烷基或p＝1～10；其中C1～C10的亚烷基中碳可任意被氧、硫或氮取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1、R2选自氢或C1～C4的烷基，或R1、R2相连形成5～6元饱和杂环；或R1、R2形成其中，C环为芳环；和/或，所述n为0～3；和/或，A环为各自被被0～2个R3取代的5～6元环烷烃、5～6元杂环烷烃、6元芳环、6元...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，吴波，梁秋香，王稚京，高德强，蒲玉婷，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51