一种ROCK抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示的ROCK抑制剂及其制备方法和应用。试验表明，本发明专利技术的化合物具有良好的ROCK抑制活性，可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗。

A kind of ROCK inhibitor and its application

The invention discloses a ROCK inhibitor as shown in formula I, and a preparation method and application thereof. The experiment shows that the compounds of the invention have good ROCK inhibitory activity and can be effectively used for treating abnormal diseases with ROCK activity.

【技术实现步骤摘要】
一种ROCK抑制剂及其应用
本专利技术涉及一种ROCK抑制剂及其应用。
技术介绍
Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associatedcoiled-coilcontainingproteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经系统病症如神经元变性等，以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(InvolvementofRho-kinaseinhypertensivevasculardisease:anoveltherapeutictargetinhypertension[J].FASEBJ.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(AcutevasodilatoreffectsofaRho-kinaseinhibitor,fasudil,inpatientswithseverepulmonaryhypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。目前已经研究开发的ROCK抑制剂可分为五大类：(1)异喹啉类：此类化合物结构特点是具有一个异喹啉结构和哌嗪环，两者通过磺酰基相连。代表物有法苏地尔(UehataM,IshizakiT,SatohH,etal.CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension[J].Nature,1997,389:990-994)、H-1152P(TamuraM,NakaoH,YoshizakiH,etal.DevelopmentofspecificRho-kinaseinhibitorsandtheirclinicalapplication[J].BiochimBiophysActa,2005,1754:245-252)；(2)4-氨基吡啶类：此类化合物结构除4-氨基吡啶母核外，在分子的中心位置还含有一个环己烷或苯环结构，在环己烷的4位具有侧链结构。代表物有Y-30141(TakamiA,IwakuboM,OkadaY,etal.DesignandsynthesisofRhokinaseinhibitors[J].BioorgMedChem,2004,12:2115-2137)；(3)吲唑类：此类化合物将5-氨基或5-烷氧基-1H吲唑作为骨架；(4)酰胺和脲类：此类化合物具有一个邻苯二甲酰亚胺和一个脲基构成的绞和结构。(5)其它类：其它不包含上述结构的ROCK抑制剂，代表物有Rockout(YarrowJC,TotsukawaG,CharrasGT,etal.ScreeningforcellmigrationinhibitorsviaautomatedmicroscopyrevealsaRho-kinaseinhibitor[J].ChemBiol,2005,12:385-395)。目前已上市的ROCK抑制剂药物有AsahiKasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的Glanatec(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中Glanatec仅在日本上市销售。因此进行开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。
技术实现思路
本专利技术目的之一在于提供一种ROCK抑制剂。本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，A选自取代或未取代的芳杂环；B选自取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；R1选自氢、C1-C6烷基；R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或取代的C3～C6环烷基；或者，R2与R3相连构成C3～C6环烷基、C3～C6环杂烷基、取代的C3～C6环烷基或取代的C3～C6环杂烷基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基或取代的C3～C6环杂烷基；n为1、2、3或4；R4分别独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、羧基、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环、其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。进一步地，A选自取代或未取代的C9～C10的芳杂环；B选自取代或未取代的C9～C10的芳环、取代或未取代的C9～C10的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的C5～C6的芳环、取代或未取代的C5～C6的芳杂环；R1选自氢、C1～C6烷基；R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基；n为1或2；R4分别独立地选自氢、其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

【技术特征摘要】
2016.12.16 CN 20161116990951.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，A选自取代或未取代的芳杂环；B选自取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环；R1选自氢、C1-C6烷基；R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基或取代的C3～C6环烷基；或者，R2与R3相连构成C3～C6环烷基、C3～C6环杂烷基、取代的C3～C6环烷基或取代的C3～C6环杂烷基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基或取代的C3～C6环杂烷基；n为1、2、3或4；R4分别独立地选自氢、硝基、氰基、卤素、羧基、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环、其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C2～C6烯基、取代的C2～C6烯基、C2～C6炔基、取代的C2～C6炔基、C3～C10环烷基、取代的C3～C10环烷基、C3～C10杂环基、取代的C3～C10杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A选自取代或未取代的C9～C10的芳杂环；B选自取代或未取代的C9～C10的芳环、取代或未取代的C9～C10的芳杂环；其中B1、B2分别独立地选自取代或未取代的C5～C6的芳环、取代或未取代的C5～C6的芳杂环；R1选自氢、C1～C6烷基；R2、R3分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基；n为1或2；R4分别独立地选自氢、其中R41、R42分别独立地选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：A选自B选自R1选自氢、甲基、乙基；R2、R3分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；或者，R1与R2或R3相连构成C3～C6环杂烷基；n为1；R4选自氢、其中R41、R42分别独立地选自氢、4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIa所示：其中，A1选自取代或未取代的C9～C10的芳杂环；X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CRa4；其中Ra4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；X16选自S、O、NRa6；其中Ra6选自氢、C1-C6烷基；Ra1选自氢、C1～C6烷基；Ra2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；Ra3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式IIa化合物如式IIIa所示：其中，A11选自其中X11选自N、CH。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：A11选自X12、X13、X14、X15、X17、X18分别选自独立地选自N、CRa4；其中Ra4选自氢、C1～C6烷基、卤素、氨基；X16选自S；Ra1选自氢、甲基、乙基；Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Ra3选自氢、7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式IIa化合物如式IIIb所示：其中，A12选自其中Y1、Y2、Y3分别独立地选自N、CH。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：A12选自X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；X16选自S；Ra1选自氢、甲基、乙基；Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Ra3选自氢、10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：11.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述式IIa化合物如式IIIc所示：其中，Y4选自N、CH；Y5选自NRc、S；其中，Rc选自氢、C1～C6烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：Y4选自N；Y5选自NH、S；X12、X13、X14、X15、X17、X18分别独立地选自N、CH；X16选自S；Ra1选自氢、甲基、乙基；Ra2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Ra3选自氢、13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIb所示：其中，A2选自其中X21选自N、CH；X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29分别独立地选自N、CRb4；其中Rb4选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；Rb1选自氢、C1～C6烷基；Rb2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；Rb3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：A2选自X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29分别独立地选自N、CRb4；其中Rb4选自氢、氨基；Rb1选自氢、甲基、乙基；Rb2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Rb3选自氢、16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自下述化合物：17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IIc所示：其中，A3选自其中X31选自N、CH；X33、X34、X36、X37分别独立地选自N、CRc5；其中Rc5选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基；X32、X35分别独立地选自S、O、NRc4；其中Rc4选自氢、C1-C6烷基；Rc1选自氢、C1～C6烷基；Rc2选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基；Rc3选自氢、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基、取代的C3～C6环烷基、C3～C6杂环基、取代的C3～C6杂环基、C5～C10芳环、取代的C5～C10芳环、C5～C10芳杂环、取代的C5～C10芳杂环。18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于：A3选自X33、X34、X36、X37分别选自N、CH；X32、X35分别选自S、O；Rc1选自氢、甲基、乙基；Rc2选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；Rc3选自氢、19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自如下化合物：20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I化合物如式IId所示：其中，X41、X42、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，冯静超，谷浩，兰燕，李偲，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51