一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔重要中间体5‑异喹啉磺酰氯的制备方法。所述5‑异喹啉磺酰氯的制备方法，包括：1）以5‑溴异喹啉为原料，与硫脲进行烃化反应，得到产物抽滤即为S‑异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S‑异喹啉异硫脲盐；2）将步骤1）的S‑异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤、洗涤、干燥得5‑异喹啉磺酰氯。本发明专利技术制备的5‑异喹啉磺酰氯，合成路线简单、反应时间短、操作方便；不使用具有强腐蚀性、强刺激性和有毒的试剂，合成路线环保。

A preparation method of 5- isoquinoline sulfonyl chloride

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, in particular to a preparation method of 5 isoquinoline sulfonyl chloride, an important intermediate of fasudil hydrochloride. The preparation method of 5 isoquinoline sulfonyl chloride includes: 1) alkylation reaction of 5 bromoisoquinoline with thiourea to obtain crude S isoquinoline isothiourea salt by extraction and recrystallization, and then drying to obtain S isoquinoline isothiourea salt; 2) dissolving S isoquinoline isothiourea salt of step 1 into dilute salt. Five isoquinoline sulfonyl chlorides were obtained by the oxidation of chlorosulfonyl chloride with oxidant in the acid solution and then by filtration, washing and drying after the reaction. The 5 isoquinoline sulfonyl chloride prepared by the invention has the advantages of simple synthetic route, short reaction time and convenient operation, and does not use strong corrosive, strong irritant and toxic reagents, so the synthetic route is environmentally friendly.

【技术实现步骤摘要】
一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的制备方法。
技术介绍
盐酸法舒地尔是由日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物，为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂，能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。5-异喹啉磺酰氯是合成盐酸法舒地尔的重要中间体，其传统合成方式，以异喹啉为原料，与浓硫酸成盐，再与发烟硫酸反应生成5-异喹啉磺酸，再与氯化亚砜反应生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，最后与碳酸氢钠溶液中和生成5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：然而，该合成方法步骤多，后处理繁琐，反应过程中使用的发烟硫酸、氯化亚砜属于强腐蚀性、强刺激性的酸性物质，且价格昂贵，反应后会产生较多的废酸污染环境，不适合工业化生产。中国专利申请公告号CN103724263A公开了一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法，以5-氨基异喹啉为原料，与亚硝酸钠以及浓盐酸进行重氮化反应，再将得到的重氮化溶液与二氧化硫在醋酸溶剂中进行磺酰氯化得到5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：该合成方法虽然合成路线缩短，但5-异喹啉磺酰氯的收率依赖重氮盐的稳定性，且反应过程中使用了有毒试剂亚硝酸钠。
技术实现思路
为了克服现有技术中的问题，本专利技术提供了一种合成路线短、操作简便、收率高的合成盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成以5-溴异喹啉为原料，加入溶剂与硫脲进行烃化反应，反应结束后加水得到沉淀，抽滤即为S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S-异喹啉异硫脲盐，反应路线如下：。2）5-异喹啉磺酰氯的合成将步骤1）的S-异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤，抽滤后的产物依次用质量浓度为5%的NaHSO3溶液和质量浓度为15%的稀盐酸溶液进行洗涤（NaHSO3溶液可与氧化剂反应除去过量的氧化剂，稀盐酸溶液除去过量的NaHSO3溶液），干燥得5-异喹啉磺酰氯，反应路线如下：。优选的，步骤1）中5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比为1:（1~1.4），所述溶剂为甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的一种。优选的，步骤1）中5-溴异喹啉和硫脲在溶剂回流下反应2~6h。优选的，步骤2）中所述S-异喹啉异硫脲盐与氧化剂的摩尔比为1:（1~4），所述氧化剂为H2O2、KMnO4、NCS、KClO3中的一种或几种。具体的，步骤2）中溶解S-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液的质量浓度为15%，进一步的，S-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液为逐滴加入，滴加时间控制在1h内。优选的，步骤2）中反应温度为10~25℃，反应时间为1~5h。和现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术制备的5-异喹啉磺酰氯通过两步反应，合成路线简单、反应时间短、操作方便；2.方案以5-溴异喹啉和硫脲为原料，合成S-异喹啉异硫脲盐，然后通过氧化氯磺酰化反应得产物，使用的原料简单易得，不具有强腐蚀性、强刺激性；3.本方案制备的5-异喹啉磺酰氯收率高，通过正交试验优化，收率最大为95.9%，且不依赖中间体的稳定性；4.反应条件温和，且无毒、环保，便于实现工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案进行进一步说明，需要说明的是，实施例中提到的稀盐酸溶液的质量浓度为15%，NaHSO3溶液的质量浓度为5%，但不作为对本专利技术的限制。实施例1本实施例所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2mol加入圆底烧瓶中，加入甲醇50ml，搅拌，加热回流反应2h，冷却后加入水50ml，析出大量白色固体，抽滤即得S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得S-异喹啉异硫脲盐，计算收率20.1%。2）5-异喹啉磺酰氯的合成将1mol质量浓度为30%的H2O2和25ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1molS-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在10℃下搅拌反应1h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用100mlNaHSO3溶液和100ml稀盐酸溶液洗涤1遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率20.3%、纯度99.0%。实施例2本实施例所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.8mol加入圆底烧瓶中，加入乙醇100ml，搅拌，加热回流反应6h，冷却后加入水200ml，析出大量白色固体，抽滤即得S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得S-异喹啉异硫脲盐，计算收率57.3%。2）5-异喹啉磺酰氯的合成将4molKMnO4和100ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1molS-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在25℃下搅拌反应5h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用100mlNaHSO3溶液和100ml稀盐酸溶液洗涤3遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率38.1%、纯度99.1%。实施例3本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入DMF80ml，搅拌，加热回流反应4h，冷却后加入水100ml，析出大量白色固体，抽滤即得S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得S-异喹啉异硫脲盐，计算收率99.3%。2）5-异喹啉磺酰氯的合成将3molNCS和50ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1molS-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在15℃下搅拌反应2h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlNaHSO3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤3遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率95.9%、纯度99.5%。实施例4本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成将5-溴异喹啉2mol、研细（过6号筛）的硫脲2.4mol加入圆底烧瓶中，加入甲醇70ml，搅拌，加热回流反应5h，冷却后加入水150ml，析出大量白色固体，抽滤即得S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后用50ml乙醇重结晶，烘干即得S-异喹啉异硫脲盐，计算收率74.6%。2）5-异喹啉磺酰氯的合成将3molKClO3和75ml水加入圆底烧瓶中，在冰水浴冷却下，滴加溶有1molS-异喹啉异硫脲盐的稀盐酸溶液25ml，滴加时间控制在1h内，滴加完毕后，在15℃下搅拌反应2h，反应结束进行抽滤，将得出的固体分别用50mlNaHSO3溶液和50ml稀盐酸溶液洗涤2遍，烘干后即得5-异喹啉磺酰氯，计算收率82.5%、纯度99.2%。实施例5本实施例述5-异喹啉磺酰氯的制备方法包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成将5-溴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑异喹啉磺酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）S‑异喹啉异硫脲盐的合成以5‑溴异喹啉为原料，与硫脲在溶剂中进行烃化反应，反应结束后加水得到沉淀，抽滤即为S‑异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S‑异喹啉异硫脲盐；2）5‑异喹啉磺酰氯的合成将步骤1）的S‑异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤、洗涤、干燥得5‑异喹啉磺酰氯。

【技术特征摘要】
1.一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）S-异喹啉异硫脲盐的合成以5-溴异喹啉为原料，与硫脲在溶剂中进行烃化反应，反应结束后加水得到沉淀，抽滤即为S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S-异喹啉异硫脲盐；2）5-异喹啉磺酰氯的合成将步骤1）的S-异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤、洗涤、干燥得5-异喹啉磺酰氯。2.如权利要求1所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法，其特征在于，步骤1）中5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比为1:（1~1.4）。3.如权利要求1所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述溶剂为甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。4.如权利要求1所述5-异喹啉磺酰氯的制备方法，其特征在于，步骤1）中5-溴异喹啉与硫脲于加热回流条件下...

【专利技术属性】
技术研发人员：李淑云，周遂成，白艳鹤，李俊霞，
申请(专利权)人：遂成药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41