一种AR-13324的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种AR‑13324的制备方法，本发明专利技术利用手性配体手性诱导合成AR‑13324，与现有的手性HPLC法或者SFC法相比，采用化学合成的方法制备得到AR‑13324具有操作简单、合成条件简单、成本低的特点，高纯度获得手性单体，并且收率高。

A preparation method of AR-13324

The invention relates to a preparation method of 13324 AR, the invention uses chiral ligands of chiral synthesis of AR 13324, compared with the existing chiral HPLC method or SFC method, using the method of chemical synthesis was prepared by AR 13324 has the characteristics of simple operation, low cost, simple synthesis, high purity of obtained chiral monomer, and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种AR-13324的制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂，更具体的涉及AR-13324抑制剂的制备方法。
技术介绍
AR-13324是ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂。现有方法中通常通过手性HPLC法或者SFC法进行制备，HPLC法是目前的常用方法，但手性固定相的成本太高，手性流动相添加剂使色谱条件复杂化；采用SFC(超临界流体色谱)制备AR-13324存在同样的问题，不仅成本高、而且收率还低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、成本低的AR-13324的制备方法。本专利技术的具体技术方案如下：一种AR-13324的制备方法，利用手性配体手性诱导合成AR-13324，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫。优选的手性配体的合成步骤如下：(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护，得到粗品化合物4；X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫。优选的利用手性配体手性诱导合成AR-13324包括如下步骤：(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护，得到粗品化合物4；X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫，(3)将化合物5、六甲基二硅胺钠、化合物13溶于有机溶剂中，干冰丙酮降温，搅拌反应，然后升温至室温并搅拌过夜，得到粗品化合物6，过柱纯化得到纯品化合物6；X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫，(4)将化合物6加入有机溶剂和水中，冰水冷却，然后加入氢氧化锂，搅拌反应，调节pH值，减压蒸出有机溶剂、然后过滤，滤液经萃取、干燥、减压蒸干得到化合物7；X为OTBS、OTIPS(5)将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中，氮气保护，降温，向反应液中加入EDCI，升温搅拌，然后将反应液减压蒸干至无溶剂，向残余物中加入冰水，调节pH，经萃取、纯化得到化合物7A；X为OTBS、OTIPS(6)将化合物7A、6-氨基异喹啉和EDCI加入吡啶中，氮气保护，然后加入4-二甲氨基吡啶，反应过夜，反应完全后减压蒸干得到化合物8；X为OTBS、OTIPS，(7)将化合物8溶于有机溶剂中，向其中加入水合肼，加热至回流，反应完成后冷却，过滤，得到化合物9；X为OTBS、OTIPS，(8)引入叔丁氧羰基对化合物9中的氨基进行保护，得到化合物10；X为OTBS、OTIPS，(9)将化合物10加入有机溶剂中，然后加入四丁基氟化氨进行反应，反应完成后减压蒸干，得到化合物11；(10)将2,4-二甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺加于甲苯中，冷却，加入草酰氯，升温反应、反应完成后减压蒸干得到黄色油状物、将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液；将化合物11、三乙胺、加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后加入二氯甲烷的酰氯溶液，反应完成后减压蒸干，然后经洗涤、过滤后得到化合物12；(11)将化合物12溶于二氯甲烷中，然后加入甲磺酸或1,4-二氧六环的氯化氢溶液于室温下搅拌，减压旋蒸、过滤得到AR-13324甲磺酸盐或者盐酸盐；优选的步骤(2)中，将化合物4溶于无水四氢呋喃中，降温至-8～-12℃，缓慢滴加草酰氯，保温，得到酰氯；同时另外将不对称合成手性助剂加入无水四氢呋喃中，用干冰丙酮降温至-78℃，加入正丁基锂，保温搅拌，然后加入酰氯继续反应1～3小时，升温至室温搅拌过夜；终止反应，除去四氢呋喃溶剂，残留物经萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物5，纯化后得到纯品化合物5；加入的化合物4与不对称合成手性助剂的摩尔比为0.8～1.3:1，化合物4与草酰氯的摩尔比为1～2:1。优选的步骤(3)中，将化合物5溶入无水四氢呋喃中，干冰丙酮降温降温至-78℃度，加入六甲基二硅胺钠保温反应0.5～1.5小时；将化合物13溶于无水四氢呋喃后加入前述反应体系中，保温反应2～4小时，自然升温至室温并搅拌过夜，反应完全后除去溶剂四氢呋喃，残留物经萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物6，纯化后得到纯品化合物6；加入的化合物5与六甲基二硅胺钠的摩尔比为16～17:20，加入的化合物5与化合物13的摩尔比为17～18:20。优选的步骤(4)中，将化合物6加入有机溶剂和水中，冰水冷却至0℃，然后加入氢氧化锂搅拌反应2.5～3.5小时，减压蒸出有机溶剂、然后过滤，滤液经萃取、干燥、减压蒸干得到化合物7；加入的化合物6与氢氧化锂的摩尔比为0.5～1.5:3，有机溶剂与水的体积比为1～3:1。优选的步骤(5)中，将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中，氮气保护，降温至0℃，向反应液中加入EDCI，升温至室温搅拌，反应过夜，然后将反应液减压蒸干至无溶剂，向残余物中加入冰水，调节pH至3-4，经萃取、纯化得到化合物7A；加入的化合物7与1-羟基苯并三唑的摩尔比为0.8～1.3:1，加入的化合物7与EDCI的摩尔比为0.7～1:1，化合物7与三乙胺的摩尔比为0.2～0.3:1。优选的步骤(6)中，加入的化合物7A与6-氨基异喹啉的摩尔比为4.5～5.5:6，加入的化合物7A与EDCI的摩尔比为4.5～5.5:6。优选的步骤(7)中，冷却至4～6℃，加入的化合物8与水合肼的摩尔比为0.05～0.2:1。优选的步骤(8)中，将化合物9溶于二氯甲烷中，然后加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯进行反应，反应完成后减压蒸干，得到化合物10；加入的化合物9与三乙胺的摩尔比为0.06～0.08:1，加入的化合物9与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为66～68:1。步骤(9)中，对四丁基氟化氨的加入量没有特别要求，采用本领域内常规加入量即可。优选的步骤(10)中，将2,4-二甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺溶于甲苯中，冷却至2-5℃，加入草酰氯后升温到室温，搅拌过夜，减压蒸干得到黄色油状物、将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液，加入的2,4-二甲基苯甲酸与草酰氯的摩尔比为9～11:13；将化合物11、三乙胺加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后于0-5℃缓慢加入二氯甲烷的酰氯溶液进行反应，反应完成后减压蒸干，然后经洗涤、过滤后得到化合物12，加入的化合物11与加入的2,4-二甲基苯甲酸的摩尔比为0.7～0.8:1。优选的步骤(11)中，加入的化合物12与甲磺酸的摩尔比为0.5～1.5:3；1,4-二氧六环的氯化氢溶液中氯化氢的摩尔浓度为3.5～4.5mol/L；化合物12与1,4-二氧六环的氯化氢溶液中氯化氢的摩尔比为0.1～0.15:1。本专利技术中的有机溶剂可采用1,4-二氧六环,甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。本专利技术利用手性配体手性诱导合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种AR‑13324的制备方法，其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR‑13324，手性配体的结构式如式5所示：

【技术特征摘要】
1.一种AR-13324的制备方法，其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR-13324，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于手性配体的合成步骤如下：(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护，得到粗品化合物4；X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于利用手性配体手性诱导合成AR-13324包括如下步骤：(1)通过TBSCl或TIPSCl对4-(羟基甲基)苯乙酸中的羟基进行保护，得到粗品化合物4；X为OTBS、OTIPS,(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5所示：X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫；(3)将化合物5、六甲基二硅胺钠、化合物13溶于有机溶剂中，干冰丙酮降温，搅拌反应，然后升温至室温并搅拌过夜，得到粗品化合物6，过柱纯化得到纯品化合物6；X为OTBS、OTIPS，Y为Ph、Bn、t-bu、4-硝基苯基或4-甲氧基苯基，A为氧或硫；(4)将化合物6加入有机溶剂和水中，冰水冷却，然后加入氢氧化锂，搅拌反应，调节PH值，减压蒸出有机溶剂、然后过滤，滤液经萃取、干燥、减压蒸干得到化合物7；X为OTBS、OTIPS；(5)将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺加入到干燥二氯甲烷中，氮气保护，降温，向反应液中加入EDCI，升温搅拌，然后将反应液减压蒸干至无溶剂，向残余物中加入冰水，调节pH，经萃取、纯化得到化合物7A；X为OTBS、OTIPS；(6)将化合物7A、6-氨基异喹啉和EDCI加入吡啶中，氮气保护，然后加入4-二甲氨基吡啶，反应过夜，反应完全后减压蒸干得到化合物8；X为OTBS、OTIPS；(7)将化合物8溶于有机溶剂中，向其中加入水合肼，加热至回流，反应完成后冷却，过滤，得到化合物9；X为OTBS、OTIPS；(8)引入叔丁氧羰基对化合物9中的氨基进行保护，得到化合物10；X为OTBS、OTIPS；(9)将化合物10加入有机溶剂中，然后加入四丁基氟化氨进行反应，反应完成后减压蒸干，得到化合物11；(10)将2,4-二甲基苯甲酸和二甲基甲酰胺加于甲苯中，冷却，加入草酰氯，升温反应、反应完成后减压蒸干得到黄色油状物、将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液；将化合物11、三乙胺、加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后加入二氯甲烷的酰氯溶液，反应完成后减压蒸干，然后经洗涤、过滤后得到化合物12；(11)将化合物12溶于二氯甲烷中，然后加入甲磺酸或1,4-二氧六环的氯化氢溶液于室温下搅拌，减压旋蒸、过滤得到AR-1332...

【专利技术属性】
技术研发人员：李钰，
申请(专利权)人：上海韬勤生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31