桧木醇中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体而言，涉及桧木醇中间体7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮的制备方法。所述方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1‑异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。通过本发明专利技术的方法，可以在保证反应能够顺利进行的同时，并且容易回收含水量低的该种反应试剂。

The preparation of betulin intermediate

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis, in particular to the preparation method of 7,7 dichloro 3 isopropyl bicyclic [3.2.0] heptane 2 ene 6 one, an intermediate of betulin. The method comprises the formation of dichloroacetyl chloride and tri-n-propylamine to form dichlorovinyl ketone and the addition of 1 isopropylcyclopentadiene to prepare the vinyl ketone adduct. Tri-n-propylamine is used as an organic base in 2+2 addition, and tri-n-propylamine in the aqueous phase is recovered and reused by adding alkali layer after reaction. By the method of the invention, the reaction reagent with low water content can be easily recovered while ensuring the smooth operation of the reaction.

【技术实现步骤摘要】
桧木醇中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体而言，涉及桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的制备方法。
技术介绍
桧木醇(Hinokitiol)是一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物，具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂，是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10-100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。通过对文献的检索，专利JP5133901B(1970年申请)公开了通过异丙基环戊二烯制备桧木醇的方法，具体路线如下：现有的文献报道制备7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的过程多数使用二氯乙酰氯和三乙胺，并且三乙胺的用量很大，工业化必须对水相中大量的有机胺类进行回收。三乙胺(CAS：121-44-8)由于微溶于水(166g/Lat20℃，pH12.7)，有强烈的氨臭，在空气中微发烟，沸点89.5℃，相对密度0.726，水的沸点是100℃，两者常压下沸点差距10.5℃不大，且三乙胺和水存在共沸现象，造成回收含水量低的三乙胺显得很困难。而本步加成反应，无论是试剂二氯乙酰氯，还是加成反应本身，均对水分特别敏感，水分越大，原辅料消耗越多，反应越难进行。因而选择一种新的反应试剂，在保证反应能够顺利进行的同时，并且容易回收套用含水量低的该种反应试剂，对于本步反应显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，在现有技术的基础上，通过改进，找到更优的制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的方法。本专利技术制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化学式1表示)的方法，是通过以下技术方案实现的：其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物1-异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤：【化学式1】【化学式2】【化学式3】本专利技术所述的合成方法，该方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1-异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用加碱分层进行回收套用。本专利技术所述的方法，该方法具体包括如下步骤：a)将1-异丙基环戊二烯的正庚烷溶液，氮气流中搅拌降温至-10℃～0℃；b)不超过10℃向上述溶液中开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺，控制滴速，要求二氯乙酰氯先滴毕；c)滴加完毕后，保温反应1-20h后加水淬灭反应；d)反应结束后有机层经过水洗后，减压浓缩去溶剂，得到乙烯酮加成物粗品。本专利技术所述的方法，还进一步包括反应结束后水相分批缓慢加入碱金属氢氧化物，充分静置分层后，回收三正丙胺套用的步骤。具体实施方式具体实施方式仅为进一步解释或说明本专利技术，不应被解释为对本专利技术的任何限制，下面结合实施例对本专利技术做进一步详细描述。实施例1、向2L反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.908mol)正庚烷溶液550g，氮气保护下，降温至-5℃，而后不超过10℃开始滴加二氯乙酰氯和三正丙胺。二氯乙酰氯133g(0.902mol)于2h25min滴毕，三正丙胺130g(0.907mol)于2h40min滴毕(二氯乙酰氯先滴毕)。保温3h后加水淬灭，分层明显。有机层净重591.2g。浓缩至干为176g。粗品收率88.5％。实施例2、将实施例2中的水相分批缓慢加入工业片碱48g(1.2mol)，pH由1变为14，静置分层。取有机层称重128g，回收率98.5％。取样GC以及检测水分。GC显示三正丙胺纯度98.32％，正庚烷占比1.19％。水分检测0.18％。实施例3、向500mL反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.151mol)正庚烷溶液87g，氮气保护下，降温至-5℃，而后不超过10℃开始滴加二氯乙酰氯和实施例2的回收的三正丙胺。二氯乙酰氯23.0g(0.156mol)于55min滴毕，回收的三正丙胺22.0g(0.154mol)于1h滴毕。滴加过程最大温度上升至7.02℃。保温4h15min后加水100mL淬灭。200mL水洗2次。有机层减压浓缩，得到28.2g粗品，粗品收率85.2％。对比实施例1、氮气保护下，向500mL反应釜中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.454mol)的正庚烷溶液306g。降温至-2.19℃，一次性加入二氯乙酰氯67g(0.455mol)，而后设定转速为580rpm，不超过5℃开始滴加三乙胺，三乙胺46g(0.455mol)于2h滴毕。此时反应釜内温为-0.62℃。保温反应3h，60mL水淬灭反应，水洗2次。有机相称重346.6g，减压浓缩干为80g，粗品收率80.4％。水相208.6g。将该水相加入工业片碱100.5g(2.513mol)，pH由1变为14，静置分层。取有机层称重40.5g，回收率88.0％。取样GC以及检测水分。GC显示三乙胺纯度98.07％，正庚烷占比0.31％。水分检测0.83％。对比实施例2、向250mL三口瓶中加入1-异丙基环戊二烯(理论0.121mol)正庚烷溶液(55g)，氮气保护下降温至6℃，开始滴加二氯乙酰氯，48min后滴加三戊胺，二氯乙酰氯17.8g(0.121mol)于2h20min滴毕，三正戊胺27.5g(0.121mol)与2h7min滴毕。此时内温为8℃，溶液呈褐色。保温2h15min取样GC检测，不超过10℃保温过夜，保温19h取样GC检测，基本无产物生成。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并非用以限定本专利技术的实质
技术实现思路
，本专利技术的实质
技术实现思路
是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，或是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备桧木醇中间体7,7‑二氯‑3‑异丙基双环[3.2.0]庚‑2‑烯‑6‑酮(化学式1表示)的方法，其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物1‑异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤：【化学式1】

【技术特征摘要】
1.制备桧木醇中间体7,7-二氯-3-异丙基双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(化学式1表示)的方法，其包括使用三正丙胺作为反应试剂，使由化合物1-异丙基环戊二烯(化合物式2表示)与化合物二氯乙酰氯(化合物式3表示)反应的步骤：【化学式1】【化学式2】【化学式3】2.如权利要求1所述的合成方法，该方法包括由二氯乙酰氯与三正丙胺形成二氯乙烯酮，再与1-异丙基环戊二烯加成，制备得到该乙烯酮加成物，其特征在于，在2+2加成中使用三正丙胺为有机碱，反应结束后水相中三正丙胺采用...

【专利技术属性】
技术研发人员：张婷婷，陈仕洪，吴金韦，程寿玲，陈义朗，尹建新，逯文俊，
申请(专利权)人：上海司太立制药有限公司，上海键合医药科技有限公司，浙江台州海神制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31