一种三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。本发明专利技术非常成功的运用梅本试剂的亲电全氟烷基化反应，由烯化合物在梅本试剂的作用下制备得到三氟甲基羰基化合物，

Preparation of a Trifluoromethyl Substituted Carboxylic Acid Compound

The invention provides a preparation method of trifluoromethyl substituted carboxylic acid compound, which has remarkable advantages over the process route in the prior art. It is reflected in low cost and high yield. It provides another alternative route for the industrial production of trifluoromethyl substituted carboxylic acids. The present invention is very successful in preparing trifluoromethyl carbonyl compounds by electrophilic perfluoroalkylation reaction of meben reagent, and the reaction of alkene compounds with meben reagent.

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法。
技术介绍
三氟甲基取代羧酸化合物是有机合成中具备重要用途的中间体。可用如下的通式结构表示：其中，R1为烷基，R2为烷基或氢。当R1,R2均为甲基时，化学名称为3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸，CAS号为889940-13-0，当R1为甲基，R2为氢时，化学名称为3,3,3-三氟-甲基丙酸，CAS号381-97-5，当R1,R2并构为环丙烷时，CAS号为277756-46-4，是具备重要用途的中间体，如用于制备BACE2抑制剂，该抑制剂可用于治疗或预防糖尿病疾病药物。期刊文献化学试剂，2016,38(4)，386-388公开了3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备工艺，以SF4为氟化试剂，将羧基转化为三氟甲基。以2,2-二甲基丙二酸单甲酯为原料，经过氟化，水解及中和等过程制备，产率为49.6％。3,3,3-三氟-甲基丙酸的制备采用不对称氢化还原的居多，如期刊文献CatalysisCommunications,Volume9,Issue3,Pages421-424,2007和期刊文献JournalofFluorineChemistry,Volume126,Issue9-10,Pages1347-1355,2005均公开了如下合成路线，区别仅在于催化氢化的催化剂不同。本专利技术提供了上述三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。
技术实现思路
本专利技术提供了一种三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术提供的技术方案如下：本专利技术第一方面提供了一种新的中间体化合物即三氟甲基醛基或羰基化合物，结构式如下：其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；R5为烷基，烷基可以是C1-C30的直链或支链烷基，X为S或P。由烯化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基或羰基化合物，其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；P1，P2相同或不同地为氨基取代基，硅氧取代基，烷硫取代基或氢等；所述梅本试剂为卤代-S-全氟烷基二苯并噻吩盐；P为氢或烷基。进一步，由烯化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基化合物，其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；P1，P2相同或不同地为氨基取代基，硅氧取代基，烷硫取代基或氢等。比较优选地，由式I化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基化合物，其中，R1为烷基，R2为烷基或氢；R3为烷基，R4为苄基，或者R3,R4与N原子连成五元N杂环。比较优选地，由式I’化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基羰基化合物，其中，R,R5相同或不同地为烷基，R5可以是C1-C30的直链或支链烷基，X为S,O,N,P。更优选地，由式I’-1化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基羰基化合物，所述梅本试剂为卤代-S-全氟烷基二苯并噻吩盐。上述结构通式，Rf表示C1～4全氟烷基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分别代表氢原子或卤原子，总的卤原子数为1～5个；X-是质子酸的共轭碱；上述由专利技术人开发的结构通式，优选地，Rf为C1～4直链或支链全氟官能团，如CF3，C2F5，n-C3F7，iso-C3F7，n-C4F9，sec-C4F9，和iso-C4F9。这些官能团中，优选为CF3，C2F5和iso-C3F7；最优选为CF3，因为其在生化如医药，农药使用中为最重要的官能团。上述通式(I)，R1～8卤原子总数为1～5个，优选2～4个。所述卤原子为氟，氯，溴或碘；优选为氟或氯，因为其分子量小和吸电子能力强；最优选为氟，因为氟是其中最小的原子，而吸电子能力是最强的，此外氟与碳形成的碳C-F键是最稳定的。氟原子的分子量小，全氟化过程中所使用的质量单位的全氟烷基化试剂更为有效。吸电子能力越强，全氟化试剂活性越高。稳定的C-F键使氟化后的联苯由于对还原条件稳定，可以通过还原反应回收。上述通式(I)，X-是质子酸(HX)的共轭碱。这些质子酸包括强酸如硫酸，硫酸单甲酯，氯磺酸，氟磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，二氟甲磺酸，三氯甲磺酸，三氟乙磺酸，全氟乙磺酸，全氟丁磺酸，苯磺酸，甲基苯磺酸，硝基苯磺酸，二硝基苯磺酸，三氟乙酸，三氯乙酸，盐酸，HBr，HBF4,HBF3Cl,HBFCl3,HBCl4,HSbF6,HSbCl5F,HSbCl6,HAsF6,HAlCl4,HAlCl3F,HPF6,HPF5Cl-或HClO4。因此共轭碱X-的实例为HSO4-,CH3OSO3-,ClSO3-,FSO3-,CH3SO3-,CF3SO3-,CF2HSO3-,CCl3SO3-,CF3CH2SO3-,CF2HCF2SO3-,C2F5SO3-,C3F7SO3-,C4F9SO3-,C6H5SO3-,CH3C6H4SO3-,O2NC6H4SO3-,(O2N)2C6H3SO3-,CF3CO2-,CCl3CO2-,Cl-,Br-,BF4-,BF3Cl-,BFCl3-,BCl4-,SbF6-,SbCl5F-,SbCl6-,AsF6-,AlCl4-,AlCl3F-,PF6-,PF5Cl-或ClO4-。其中，X-优选为CF3SO3-,Cl-,Br-，BF4-，PF6-或HSO4-。原因为易交换，稳定性高，更优选X-为CF3SO3-，Cl-或BF4-，最优选为CF3SO3-，因为其制备过程最短。该梅本试剂的报导可参见国际申请WO2016107578和中国专利申请CN105732573A。较优选地，式Ⅰ-1化合物在梅本试剂的作用下制备得到三氟甲基醛基化合物，R1,R3,R4的定义与上述相同。较优选地，式Ⅰ-2化合物在梅本试剂的作用下制备得到三氟甲基醛基化合物，R1,R3,R4的定义与上述相同。更优选地，制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛，R3,R4的定义与上述相同。上述三氟甲基化反应中，梅本试剂与烯胺化合物的摩尔用量比为1:0.8～5。较优选地，摩尔用量比为1:0.8～2.5。上述三氟甲基化反应可以在有机溶剂中进行或无需有机溶剂，所述有机溶剂为酯类，醚类，腈类，卤代烷烃类，芳香烃类，胺类，含硝基的溶剂，含硫类溶剂或碳氢类溶剂。所述酯类可以为醋酸异丙酯或乙酸乙酯；所述醚类可以为甲基叔丁基醚；所述卤代烷烃类可以为二氯甲烷；所述腈类可以为乙腈；所述芳香烃类可以为甲苯；所述胺类可以为DMF，DMA或NMP；所述含硝基的溶剂为硝基甲烷；所述含硫类溶剂可以为DMSO，所述碳氢类溶剂可以为正庚烷。上述三氟甲基化反应的反应温度可以为20℃～50℃。上述式Ⅰ化合物的制备由醛类化合物与胺类化合物经Mannich反应制备，可用反应式表示如下：其中，R1为烷基，R2为烷基或氢。R3为烷基，R4为苄基，或者R3,R4与N原子连成五元N杂环,R5，为氢或苄基。如当式Ⅰ化合物具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三氟甲基羰基化合物，结构式如下：

【技术特征摘要】
2017.06.28 CN 201710506729X1.一种三氟甲基羰基化合物，结构式如下：其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；R5为C1-C30的直链或支链烷基，X为S或P。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，结构式如下：3.一种三氟甲基羰基化合物的制备方法，其特征在于，由烯化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到，其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；P1，P2相同或不同地为氨基取代基，硅氧取代基，烷硫取代基或氢，所述梅本试剂为卤代-S-全氟烷基二苯并噻吩盐，上述结构通式，Rf表示C1～4全氟烷基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分别代表氢原子或卤原子，总的卤原子数为1～5个；X-是质子酸的共轭碱。4.一种三氟甲基醛基化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ所示的烯胺化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到，其中，R1为烷基，R2为烷基或氢，R1,R2并构为环；R3为烷基，R4为苄基，或者R3,R4与N原子连成五元N杂环，所述梅本试剂为卤代-S-全氟烷基二苯并噻吩盐，上述结构通式，Rf表示C1～4全氟烷基，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8分别代表氢原子或卤原子，总的卤原子数为1～5个；X-是质子酸的共轭碱。5.一种三氟甲基羰基化合物的制备方法，其特征在于，由式I’化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基化合物，其中，R,R5相同或不同地为烷基，R5是C1-C30的直链或支链烷基，X为S,O,N,P，所述梅本试剂与权利要求1中的相同。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，X为S，R5为乙基，R为甲基。7.一种三氟甲基醛基化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ-1所示的烯胺化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏，沈杞容，梅本照雄，胡松，周晓聪，刘源，李原强，高红军，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33