一种茚酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种茚酮类化合物的合成方法，通过在反应瓶中分别加入催化剂、氧化剂，然后再加入式(2)所示化合物，之后加入溶剂，在氩气保护下进行反应，反应温度为70～120℃，反应时间为2～6小时，反应制得茚酮类化合物；其中催化剂为Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2、CuO、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2、CuCl、CuBr、CuI、Cu2O中的任一种，氧化剂为叔丁基过氧化氢，溶剂为甲苯。本发明专利技术提供了一种新的茚酮类化合物的合成思路，使用铜催化剂，铜的价格便宜、储备量丰富，对环境友好，铜催化的加氢酰化反应符合绿色化学的要求。

A synthetic method for the compounds of ketones

The invention discloses a method for synthesizing indene compounds. By adding catalysts and oxidants in the reaction bottle, and then adding the compounds shown in formula (2), and then adding solvents, the reaction is carried out under the protection of argon. The reaction temperature is 70-120 C and the reaction time is 2-6 hours. CuCl 2, CuBr 2, CuO, CuF2, Cu OTf 2, Cu (OH) 2, Cu (NO3) 2, CuCl, CuBr, CuI, Cu2O were used as catalysts, tert-butyl hydrogen peroxide as oxidant and toluene as solvent. The invention provides a new synthesis method of indene compounds. Using copper catalyst, copper is cheap, abundant in reserves, environmentally friendly, and copper catalyzed hydroacylation meets the requirements of green chemistry.

【技术实现步骤摘要】
一种茚酮类化合物的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种茚酮类化合物的合成方法。
技术介绍
过渡金属催化的醛和不饱和有机化合物(如烯烃、炔烃、酮等)的加氢酰化反应是有机合成中一类重要的反应，有效构筑了C-C键。目前，多种过渡金属包括铑、钴、钌、铱、钯等贵金属都能够有效地催化加氢酰化反应，但是这些金属面临着价格昂贵、资源枯竭的现状，此外，还会造成产物重金属残留等问题。茚酮类化合物是重要的有机合成中间体，在药物、农药、染料合成以及有机发光材料等方面具有广泛的应用。茚酮类化合物具有很高的药理活性。例如化合物1(多奈哌齐，Donepezil)主要用于治疗老年痴呆症，并且已经被美国食品药品管理局(FDA)批准，其他含有类似结构的化合物还在进行抗老年痴呆症的研究。化合物2(茚地那韦，Indinavir)是一种蛋白酶抑制剂，主要用于治疗HIV感染和艾滋病。具有化合物3结构的化合物及其衍生物是效果良好的鼠药。具有化合物4结构的化合物及其衍生物不仅表现出很好的除草活性，还能够降低对作物的危害性。茚酮类化合物的合成应用的就是过渡金属催化醛和不饱和有机化合物的加氢酰化反应，目前使用的催化剂为多种过渡金属包括铑、钴、钌、铱、钯等贵金属。基于茚酮类化合物的以上重要应用，有必要对其合成方法进行研究，以期找到更经济适用的合成方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种茚酮类化合物的合成方法，使用铜催化剂，不需要使用贵金属催化剂，具有原料便宜易得、生产操作简单的优点。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种茚酮类化合物的合成方法，反应方程式为：式(Ⅰ)中，n为0或1或2，R任选自氢、卤素、C1-6的烷氧基和C1-6的烷基；式(Ⅰ)所示化合物的合成方法：在反应瓶中分别加入催化剂、氧化剂、式(2)所示化合物和溶剂，在氩气保护下进行反应，反应温度为70～120℃，反应时间为2～6小时，反应得到式(Ⅰ)所示化合物；所述催化剂为：Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2、CuO、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2、CuCl、CuBr、CuI、Cu2O中的任一种，所述催化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶催化剂的摩尔数＝100∶(1～10)；所述氧化剂为叔丁基过氧化氢，所述氧化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶氧化剂的摩尔数＝1∶3；所述溶剂为：甲苯、均三甲苯、氯苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的任一种。作为一种优选的实施方式，所述催化剂为：CuO、CuF2、Cu(NO3)2中的任一种。作为一种优选的实施方式，所述催化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶催化剂的摩尔数＝100∶(3～5)。作为一种更优选的实施方式，所述催化剂为CuO。作为一种更优选的实施方式，所述催化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶催化剂的摩尔数＝100∶3。作为一种更优选的实施方式，所述溶剂为甲苯。作为一种更优选的实施方式，所述溶剂的用量为：每1mmol所述式(2)所示化合物使用甲苯4ml。作为一种优选的实施方式，反应温度为90～110℃，反应时间为4～6小时。作为一种更优选的实施方式，反应温度为110℃，反应时间为5小时。在反应条件筛选优化过程中发现，式(Ⅰ)所示化合物的合成方法最佳条件为：采用CuO为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，甲苯为溶剂，在氩气保护下，式(2)所示化合物在110℃下反应5小时，得到式(Ⅰ)所示化合物。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种新的茚酮类化合物的合成思路，使用铜催化剂，铜的价格便宜、储备量丰富，并且对环境友好，因此铜催化的加氢酰化反应符合绿色化学的要求，为茚酮类化合物的合成提供了一种更为经济的方法。本专利技术方法具有原料便宜易得，生产操作简单，不需要贵金属，环保安全的优点。铜催化剂非常便宜，大大降低了生产成本，同时，实验操作简单，可开发为工业化生产方法。本专利技术对合成条件进行了筛选优化，进一步提高了反应收率。具体实施方式下面通过实施例，对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1-12目标化合物2-甲基-1-茚酮，结构式为：反应方程式为：通过以下方法合成：在装有磁子的干燥的Schlenk管中，分别加入铜催化剂(0.025mmol)、氧化剂叔丁基过氧化氢(450.00mg,1.50mmol)，置换氩气三次，然后将称量好的2-烯丙基苯甲醛(73.00mg,0.50mmol)、甲苯(3mL)放入Schlenk管中，再次置换氩气三次，反应在氩气保护下进行，反应温度为110℃，反应时间为6小时。反应结束后停止反应，冷却至室温，过滤，用饱和食盐水洗三次，水相用乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干。通过薄层色谱法进行分离，得到目标产物2-甲基-1-茚酮，并计算分离收率。实施例1-12分别采用不同的铜催化剂，具体如表1所示。表1对各种铜催化剂进行了筛选，从表1可知，在铜催化的条件下，合成了2-甲基-1-茚酮化合物。先对几种二价铜催化剂进行了筛选，当使用氧化铜作为催化剂时，反应收率最高为62％。接着，又对一价铜催化剂进行了筛选，反应收率中等偏下。因此，优选使用二价铜催化剂，更优选氧化铜作为该反应的催化剂。接着，对氧化剂进行了筛选。由实施例1-12可知，当使用叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂时，收率最高为62％。对比例1-3分别使用了二叔丁基过氧化物(DTBP)作为氧化剂，以及过氧化氢、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)作为氧化剂。对比例1-3的合成方法：在装有磁子的干燥的Schlenk管中，分别加入催化剂氧化铜CuO(0.025mmol)、氧化剂(1.50mmol)，置换氩气三次，然后将称量好的2-烯丙基苯甲醛(73.00mg,0.50mmol)、甲苯(3mL)放入Schlenk管中，再次置换氩气三次，反应在氩气保护下进行，反应温度为110℃，反应时间为6小时。反应结束后停止反应，冷却至室温，过滤，用饱和食盐水洗三次，水相用乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干。通过薄层色谱法进行分离，并计算分离收率。对比例1-3使用了不同的氧化剂，具体如表2所示。表2对比例氧化剂收率(％)1DTBP92H2O2无产品3m-CPBA无产品在使用二叔丁基过氧化物作为氧化剂时，收率为9％。当使用过氧化氢、间氯过氧苯甲酸作为氧化剂时，无目标产物的生成。因此，使用叔丁基过氧化氢作为反应的氧化剂。实施例13-20目标化合物2-甲基-1-茚酮，结构式为：反应方程式为：通过以下方法合成：在装有磁子的干燥的Schlenk管中，分别加入氧化铜催化剂(0.025mmol)、氧化剂叔丁基过氧化氢(450.00mg,1.50mmol)，置换氩气三次，然后将称量好的2-烯丙基苯甲醛(73.00mg,0.50mmol)、甲苯(3mL)放入Schlenk管中，再次置换氩气三次，反应在氩气保护下进行，反应温度、反应时间具体见表3所示。反应结束后停止反应，冷却至室温，过滤，用饱和食盐水洗三次，水相用乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，旋干。通过薄层色谱法进行分离，得到目标产物2-甲基-1-茚酮，并计算分离收率。实施例13-20分别采用不同反应温度、不同反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：

【技术特征摘要】
2018.06.08 CN 20181058845241.一种茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：式(Ⅰ)中，n为0或1或2，R任选自氢、卤素、C1-6的烷氧基和C1-6的烷基；式(Ⅰ)所示化合物的合成方法：在反应瓶中分别加入催化剂、氧化剂、式(2)所示化合物、溶剂，在氩气保护下进行反应，反应温度为70～120℃，反应时间为2～6小时，反应得到式(Ⅰ)所示化合物；所述催化剂为：Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2、CuO、CuF2、Cu(OTf)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2、CuCl、CuBr、CuI、Cu2O中的任一种，所述催化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶催化剂的摩尔数＝100∶(1～10)；所述氧化剂为叔丁基过氧化氢，所述氧化剂的用量为：所述式(2)所示化合物的摩尔数∶氧化剂的摩尔数＝1∶3；所述溶剂为：甲苯、均三甲苯、氯苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的任一种。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，
申请(专利权)人：郑州德瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41