RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物(LPC

【技术实现步骤摘要】
RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及RGD环肽偶联阳离子多杀菌素的结构衍生物(LPC+-SPD-RGD)及其制备方法及用于抗肿瘤等方面的用途。
技术介绍
多杀菌素(Spinosad)是由刺糖多胞菌(Saccharopolysporaspinosa)发酵液中提取的一种能够同时激活γ-氨基丁酸受体和烟碱型乙酰胆碱受体的大环内酯类无公害高效生物杀虫剂，由陶氏益农公司于上世纪九十年代初期开发并推向市场，商品化的多杀菌素主要活性成分为多杀菌素A。研究显示多杀菌素能作用于呼吸链复合物II，有抑制线粒体氧化磷酸化作用，体外、体内实验均显示了一定的抗肿瘤活性。多杀菌素A的化学结构式如下：基于亲脂性阳离子更容易穿过肿瘤细胞线粒体内膜的特性，我们设计并合成了一类抗肿瘤效果更好的含有亲脂性阳离子官能团的多杀菌素衍生物(专利申请号CN201610356840.0阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用)。整合素αvβ3在肿瘤组织新生血管内皮细胞及多种恶性肿瘤细胞表面均有过度表达，其内源性配体，如层粘连蛋白，玻连蛋白，纤维蛋白原等，都是通过它们分子中特征性的精氨酸-甘氨酸-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物结构如式(I)所示：所述式(I)中的linker为含有机阳离子的连接链。2.如权利要求1所述的RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述式(I)中的linker为式(II)或式(III)所示的基团：所述式(II)、式(III)中，n＝0～18，m＝0-12；X为阴离子，选自氯、溴、碘、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根。3.如权利要求1或2所述的RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物具体为式(Ⅳ)、式(Ⅴ)或(Ⅵ)所示的化合物：4.如权利要求3所述RGD环肽偶联亲脂性阳离子多杀菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备中间体1、中间体2、中间体3：将N-去甲基多杀菌素A溶于溶剂中，加入末端卤代烷醇反应后抽滤，去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体1，所述N-去甲基多杀菌素A和末端卤代烷醇的物质的量比为n(N-去甲基多杀菌素A)：n(末端卤代烷醇)＝1:(1～10)，所述溶剂用量为每1gN-去甲基多杀菌素A使用1～1000mL；将中间体1溶于溶剂中，加入沙瑞特试剂、醋酸钠反应后抽滤，去除溶剂，加入碳酸氢钠溶液后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体2，所述中间体1、沙瑞特试剂、醋酸钠的物质的量比为n(中间体1)：n(沙瑞特试剂)：n(醋酸钠)＝1:(1～10):(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL，所述碳酸氢钠溶液用量为每1g中间体1使用1～1000mL；将中间体2溶于溶剂中，加入碘甲烷反应后去除溶剂，用正己烷/异丙醇重结晶两次、分离纯化得到中间体3，所述中间体2和碘甲烷的物质的量比为n(中间体2)：n(碘甲烷)＝1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体2使用1～1000mL；(2)制备中间体4、中间体5：将N-去甲基多杀菌素A溶于溶剂中，加入末端二卤代烷烃反应后抽滤，去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并离纯化后得中间体4，所述N-去甲基多杀菌素A和末端二卤代烷烃的物质的量比为n(N-去甲基多杀菌素A)：n(末端二卤代烷烃)＝1:(1～10)，所述溶剂用量为每1gN-去甲基多杀菌素A使用1～1000mL；将中间体4溶于溶剂中，加入含醛基的三苯基磷反应后去除溶剂，用正己烷和/或异丙醇重结晶两次，分离纯化后得中间体5，所述中间体4和含醛基的三苯基磷的物质的量比为n(中间体4)：n(含醛基的三苯基磷)＝1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体4使用1～1000mL；(3)制备中间体6、中间体7、中间体9、中间体10、中间体11：将甲酯化的赖氨酸溶于溶剂中，加入4-(2-((苄氧基)羰基)肼基)-丁酮酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：马大友，刘苏友，徐波，钟桃，赖青，王龙龙，刘丽君，
申请(专利权)人：中南大学，江苏临溪药木科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43