作为激酶抑制剂的含磷化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类ALK抑制剂、及其药物组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的含磷化合物本申请要求美国临时申请62/290,465的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
本专利技术涉及一类可抑制ALK激酶活性的新型嘧啶衍生物或药物组合物，以及作为药物治疗过度增生性疾病，如癌症和炎症。
技术介绍
过度增生性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomaKinase，ALK)是酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已发现其在血液和非血液肿瘤发生中起作用。在神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤中已发现全长ALK受体蛋白的异常表达，在间变性大细胞淋巴瘤中发现ALK融合蛋白。ALK融合蛋白的研究为ALK阳性恶性肿瘤患者的治疗提供了一种可能的新治疗方法(Pulford等，Cell.Mol.LifeSci.,61:2939-2953(2004))。由于ALK与疾病的相关性，对用于治疗对抑制ALK激酶有响应的疾病的ALK抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。基于此，本专利技术提出了一类新型ALK抑制剂。专利技术简要描述本专利技术涉及一类新型嘧啶衍生物、其药学可接受的盐、及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R2独立选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R3独立选自氢、卤素、CN、-NRARB和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R4独立选自氢、卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或R3和R4一起连同与它们相连的多个碳原子构成含有0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R6和R7独立选自氢、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基和C1-10烷氧基，其中每个烷基、环烷基和烷氧基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个RA、RA1、RB和RB1独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RA和RB”或“RA1和RB1”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个RE1独立地选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1；每个RX独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1,-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1,-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1,-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.03 US 62/290,4651.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个R2独立选自氢、卤素、羟基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R3独立选自氢、卤素、CN、-NRARB和C1-10烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R4独立选自氢、卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或R3和R4一起连同与它们相连的多个碳原子构成含有0、1、2或3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个R5独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；R6和R7独立选自氢、羟基、C1-10烷基、C3-10环烷基和C1-10烷氧基，其中每个烷基、环烷基和烷氧基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；每个RA、RA1、RB和RB1独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；或每个“RA和RB”或“RA1和RB1”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RX基团取代；每个RE1独立地选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、-ORa1、-SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1；每个RX独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1,-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1,-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1,-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1,-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；每个Ra1和Rb1独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；每个Rc1和Rd1独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；或Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可任选地被1、2或3个RY基团取代；每个Re1独立地选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；每个RY独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，丁健，艾菁，彭霞，于垂亮，赵兴东，容悦，刘洪彬，陈志方，谭锐，杨理君，王宪龙，刘启洪，李志福，张卫鹏，孙婧，王为波，
申请(专利权)人：重庆复创医药研究有限公司，中国科学院上海药物研究所，上海复尚慧创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50