作为TRK激酶抑制剂的大环化合物制造技术

本发明专利技术提供一类TRK抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TRK激酶抑制剂的大环化合物本申请要求美国临时申请62/648,999、62/674,755、62/684,535和62/800,496,的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。专利
本专利技术涉及一类可抑制TRK家族蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新型化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗TRK抑制有关的疾病，如癌症、炎症、自身免疫性疾病和疼痛。专利技术背景过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。原肌球蛋白受体激酶(TRK)即神经营养性酪氨酸激酶受体(NTRK)是由一组可被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的跨膜酪氨酸激酶。TRK家族包括TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。三种TRK亚型各自主要的神经营养配体分别为激活TRKA的神经生长因子(NGF)、激活TRKB的脑源性神经营养因子(BDNF)及激活TRKC的神经营养因子3(NT-3)。神经营养素胞外识别TRK蛋白，诱导受体自身二聚化和磷酸化，进而激活包括PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ在内的下游通路。TRK主要在神经元组织中表达，并调节神经元细胞存活和分化。TRK途径的失调包括基因融合、蛋白质过表达和单核苷酸改变，其加剧了许多对人类健康有负面影响的异常生理过程。当前已证明NT/TRK信号通路的抑制剂在炎症和疼痛的多种临床前动物模型中有效。此外，TRK信号通路的改变与多种恶性实体瘤预后差有关，如神经母细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、肉瘤、胆管癌和非小细胞肺癌症等。因此，NTRK基因的改变可以作为靶向治疗的预测性生物标志物。正在进行的临床试验已证明，选择性TRK抑制剂对NTRK基因改变的肿瘤患者有益。因此，具有TRK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。基于此，本专利技术提出了一类新型TRK抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一类新型化合物、其药学可接受的盐及其药学组合物，以及作为药物的应用。在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X选自CRX和N；Y选自O和N，当Y是O时，无R4；Z1、Z2、Z3、Z6和Z7独立选自CRX和N；Z4和Z5独立选自C和N，其中当Z4和Z5中一个是N时，另一个则为C；L选自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD)t-和-(CRCRD)uS(CRCRD)t-；每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2和-S(O)rRA2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；每个R3和R3’独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3和-S(O)rRA3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；或“R2和R3”或“R2和R3’”连同与它们相连的碳原子一起形成一个C5-7环烷基或含1、2或3个杂原子的3-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；或R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；R4选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；或R3和R4连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的4-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；R5选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；R6选自氢、C1-10烷基、卤素、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；或R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的5-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 US 62/648,999;20180522 US 62/674,755;20181.式(I)所示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中，
X选自CRX和N；
Y选自O和N，当Y是O时，无R4；
Z1、Z2、Z3、Z6和Z7独立选自CRX和N；
Z4和Z5独立选自C和N，其中当Z4和Z5中一个是N时，另一个则为C；
L选自-(CRCRD)u-、-(CRCRD)uO(CRCRD)t-、-(CRCRD)uNRA(CRCRD)t-和-(CRCRD)uS(CRCRD)t-；
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-C(O)RA1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1、-S(O)rRA1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)rNRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-P(O)RA1RB1和-P(O)(ORA1)(ORB1)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
R2选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA2RB2、-ORA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2和-S(O)rRA2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3和R3’独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、-NRA3RB3、-ORA3、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3和-S(O)rRA3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
或“R2和R3”或“R2和R3’”连同与它们相连的碳原子一起形成一个C5-7环烷基或含1、2或3个杂原子的3-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；
或R3和R3’连同与它们相连的碳原子一起形成一个C3-7环烷基或含1、2或3个杂原子的4-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；
R4选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
或R3和R4连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的4-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；
R5选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
R6选自氢、C1-10烷基、卤素、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基和C3-10环烷基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基和环烷基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
或R5和R6连同与它们相连的原子一起形成一个含0、1或2个额外杂原子的5-7元杂环基，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环未被取代或由1、2或3个RX取代基取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”和“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；
RC和RD独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，独立选自RX的取代基取代；
或每个RC和RD一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RX的取代基取代；
RE1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-C(O)Ra1、C(O)ORa1、-C(O)NRa1Rb1和-S(O)rNRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个独立选自RY的取代基取代；
每个RX独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、CN、NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1和-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和Rb1独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，独立选自RY的取代基取代；
或每个Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子共同构成一个含有0、1或2个额外的独立选自氧，硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；
每个Rc1和Rd1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基，杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，独立选自RY的取代基取代；
或每个Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子共同构成一个含有0、1或2个独立选自氧，硫和氮的杂原子的3-12元环，该环可以是未被取代的或被1、2或3个选自RY的取代基取代；
每个Re1独立选自氢，C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、-ORa2、-SRa2、-S(O)rRa2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2、-S(O)rNRa2Rb2和-C(O)NRa2Rb2；
每个RY独立地选自C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烷基-C1-4烷基，杂环基，杂环基-C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂芳基，杂芳基-C1-4烷基，卤素，CN、NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NR...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华杰，刘启洪，何成喜，张卫鹏，谭锐，刘滨，付洪，谭浩瀚，杨理君，刘洪彬，王云岭，高玉伟，邹宗尧，刘研新，林舒，李同双，赵兴东，王为波，
申请(专利权)人：重庆复创医药研究有限公司，上海复尚慧创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50