核苷和/或NADPH氧化酶(NOX)抑制剂作为髓样特异性抗病毒剂的联合模式制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防HIV和其他病毒感染(特别是当病毒存在于巨噬细胞、小胶质细胞和原代髓样细胞中时)，并消除和/或治疗被这些病毒感染的患者中的感染的化合物、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核苷和/或NADPH氧化酶(NOX)抑制剂作为髓样特异性抗病毒剂的联合模式承认政府权利本文描述的本专利技术的某些实施方案是在政府支持下通过NIH资助号1RO1MH100999完成的。美国政府享有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及用于治疗或预防HIV的化合物、方法和组合物。更具体地，本专利技术描述了某些核苷和核苷酸类似物以及NADPH氧化酶(NOX)抑制剂，其药学上可接受的盐或其他衍生物，及其在治疗HIV中，特别是在髓样细胞(包括巨噬细胞)中的用途。
技术介绍
巨噬细胞是非分裂细胞，由于多种因素而与淋巴细胞不同，包括：1)非分裂表型，2)dNTP水平低，3)dNTP/rNTP的比例相似，3)独特的受体表达谱，4)作为先天免疫反应的一部分的抗原呈递和吞噬能力。巨噬细胞是HIV的系统性病毒储库，与淋巴细胞不同，巨噬细胞在细胞内浓度方面表现出次优的抗病毒剂积累，可有效消除正在进行的HIV感染(参见，例如，Gavegnano等人,“CellularpharmacologyandpotencyofHIV-1nucleosideanalogsinprimaryhumanmacrophages,AntimicrobAgentsChemother.,57(3):1262-9(2013)；Gavegnano等人,“TheImpactofMacrophageNucleotidePoolsonHIV-1ReverseTranscription,ViralReplication,andtheDevelopmentofNovelAntiviralAgents,MolBiolInt.2012:625983(2012)；Kennedy等人,“Ribonucleosidetriphosphatesassubstrateofhumanimmunodeficiencyvirustype1reversetranscriptaseinhumanmacrophages,”J.Biol.Chem.10；285(50):39380-91(2010)；以及Gavegnano和,“Antiretroviraltherapyinmacrophages:implicationforHIVeradication,”Antivir.Chem.Chemother.20(2):63-78(2009))。NADPH氧化酶(NOX)是这样的一个酶家族，其产生的活性氧物种在巨噬细胞中高表达，而在所有其他细胞类型中却很少或不存在(Salmen和Berrueta,“ImmuneModulatorsofHIVInfection:TheRoleofReactiveOxygenSpecies,”J.Clin.Cell.Immunol.3:2(2012)以及Zhang等人,“Akt/Nox2/NF-jBsignalingpathwayisinvolvedinTat-inducedHIV-1longterminalrepeat(LTR)transactivation,”ArchivesofBiochemistryandBiophysics,505266–272(2011)Salmen和Berrueta,“ImmuneModulatorsofHIVInfection:TheRoleofReactiveOxygenSpecies,”J.Clin.Cell.Immunol.3:2(2012)以及Zhang等人,“Akt/Nox2/NF-jBsignalingpathwayisinvolvedinTat-inducedHIV-1longterminalrepeat(LTR)transactivation,”ArchivesofBiochemistryandBiophysics,505266–272(2011))。NOX是由膜结合细胞色素b558和三个胞质蛋白亚基p47phox、p67phox和GTPaseRac组成的多亚基酶。NOX酶有七个亚型，包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2。已经显示有几种病毒蛋白与NOX系统的组分相互作用。对于HIV-1，通过生物化学和计算机分析表明，HIV-1Nef(氨基酸105-109)与NADPH氧化酶复合物的p22-phox组分(氨基酸126-129)之间存在特定的物理联系。HIV-1Tat增加NADPH氧化酶亚基p47(phox)的磷酸化，并使其迅速重新分布到人内皮细胞的膜纹中。HIV-1gp120与CXCR4的结合能够诱导神经元中NADPH氧化酶介导的超氧化物自由基的产生，这与中性鞘磷脂酶的活化有关。HIV-1gp41的3S基序能够刺激NADPH氧化酶产生ROS。HIV-1Tat诱导的谷氨酸释放是通过p38和p42/44MAPK以及通过NADPH氧化酶和x(c)(-)半胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白(xCT)介导的。巨噬细胞中NOX信号转导的阻断能够导致HIV或者直接或间接地促进感染的病毒诱导的炎性事件的下调。NOX信号转导的阻断还能够抑制病毒诱导的炎性事件，这些炎性事件促进了非AIDS相关的发病率和死亡率，以及与HIV相关的痴呆，以及源自巨噬细胞/髓样细胞的神经认知损害。提供新的抗病毒组合物和治疗方法(特别是治疗驻留在巨噬细胞中的HIV)将是有利的。本专利技术提供了这样的剂、组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗或预防宿主中的HIV和/或其他病毒感染的化合物、方法和组合物。所述方法包括施用治疗或预防有效量的本文所述的至少一种化合物，以治疗或预防HIV-1感染或靶向巨噬细胞的其他病毒感染(包括但不限于基孔肯雅热病毒、马亚罗病毒、黄热病病毒、寨卡病毒、登革热病毒、HIV-2、HTLV-1和日本脑炎病毒)，或者施用足以降低HIV-1或靶向巨噬细胞的其他病毒感染(包括但不限于基孔肯雅热病毒、马亚罗病毒、黄热病病毒、寨卡病毒、登革热病毒、HIV-2、HTLV-1和日本脑炎病毒)的生物学活性的量。在一个实施方案中，本专利技术涉及使用有效的选择性抗病毒剂来靶向巨噬细胞、小胶质细胞和原代髓样细胞中的HIV和其他病毒感染的方法，从而有助于消除和/或治疗被这些病毒感染的患者中的感染。在该实施方案的一个方面，所使用的化合物包括一种或多种本文所述的特定核苷抑制剂。在该实施方案的另一方面，所使用的化合物是NOX抑制剂。在该实施方案的第三方面，所使用的化合物包括本文所述的特定核苷抑制剂和NOX抑制剂。这两种类型的化合物都利用本文所述的独特的髓样/巨噬细胞特异性特征来有效地选择性地抑制巨噬细胞/髓样细胞中的HIV和其他病毒感染。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可以用于治疗感染了HIV或其他病毒感染的宿主，以预防这些感染中的一种，和/或降低这些病毒中的一种的生物学活性。在该实施方案的一方面，生物学活性的治疗、预防和/或降低至少部分在巨噬细胞内发生。这些组合物可以包含一种或多种本文所述的化合物，与其他抗病毒化合物或生物剂的组合，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(A)或式(B)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171227 US 62/610,8411.一种式(A)或式(B)的化合物：



或其药学上可接受的盐或前药，其中：
Y是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，
R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、芳基烷基、羟基、硝基、氰基、氰基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、甲酰基、肼基、OR'、SR'、COOR'、COR'、OCOR'、NHCOR'、N(COR')COR'、SCOR'、OCOOR'和NHCOOR'，其中每个R'独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，
R1和R1A独立地是H、CH3、CH2F、CHF2或CF3，其中，当R1是Me时，与其连接的碳可以全部或部分为R或S或其任意混合物，或者R1和R1A可以结合形成一个C3-7环烷基环；
R2是H、CN、N3、F、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基或取代或未取代的C2-8炔基；
R4是H、P(O)R6R7或单、二或三磷酸酯，其中，当R4的磷中心存在手性时时，它可以全部或部分为Rp或Sp或其任意混合物，
R5是O、CH2、S、Se、CHF、CF2或C＝CH2，
当R5是O时，R3是H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、CN或N3，并且
当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由以下组成的组：H、CN、取代或未取代的(C1-8)烷基、取代或未取代的(C2-8)烯基、取代或未取代的(C2-8)炔基、O-(C1-8)烷基和N3，
R8和R8’独立地选自由以下组成的组：H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链烷基、C(O)芳基C(O)(C1-8)烷基-芳基、C(O)NH(C1-8)烷基-芳基C(O)O(C1-8)烷基、C(O)O(C1-8)支链烷基和C(O)O(C1-8)烷基-芳基，或者式A中出现的OR8’是衍生自α氨基酸的酯，
R6和R7独立地选自由以下组成的组：
(a)OR15，其中R15选自由以下组成的组：H、Li、Na、K、取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基，例如苯基和吡啶基，其中芳基和杂芳基任选地被零至三个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2；
其中R16独立地是H、取代或未取代的碳链衍生自脂肪醇的C1-20烷基、或被C1-6烷基取代的C1-20烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基-C1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C1-5烷基或被以下取代的C1-5烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、或环烷基；
(b)
(c)D-或L-氨基酸的酯，其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，并且R18是H、碳链衍生自脂肪醇的C1-20烷基、或任选地被以下取代的C1-20烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基-C1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C1-5烷基或被以下取代的C1-5烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、或环烷基；
(d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、碳链衍生自脂肪醇的C1-20烯基、或任选地被以下取代的C1-20烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基-C1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C1-5烷基或被以下取代的C1-5烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟或C3-10环烷基；
(e)R6和R7可以一起形成环，所述环选自由以下组成的组：



其中
R20是O或NH，并且
R21选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的碳链衍生自脂肪酸的C1-20烯基、和任选地被以下取代的C1-20烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基-C1-6烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中取代基是C1-5烷基或被以下取代的C1-5烷基：C1-6烷基、烷氧基、二(C1-6烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、或环烷基，
碱基选自由以下组成的组：



X1是CH、C-(C1-6)烷基、C-(C2-6)烯基、C-(C2-6)炔基、C-(C3-7)环烷基、C-(C1-6)卤代烷基、C-(C1-6)羟烷基、C-OR22、C-N(R22)2、C-卤代、C-CN或N，
R22独立地是H、(C1-10)烷基、(C1-10)卤代烷基或(C3-7)环烷基，
R9是OH、NH2、卤素(即F、Cl、Br或I)、O(C1-10)烷基、O(C3-7)环烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3-7)环烷基、NH(CO)(C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基，
R10是H、F或CH3，并且
X2是H、F、Cl、Br、I、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、C-(C3-7)环烷基、C-(C1-6)卤代烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)羟烷基、OR22、SR22、N(R22)2、NHC(O)OR22、NHC(O)N(R22)2、NHC(O)R22、CN或NH2；
或者碱基是
其中：
每个R'、R"和R'"独立地选自由以下组成的组：H、OH、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、C3-6环烷基、Br-乙烯基、-O-C1-6烷基、O-C2-6烯基、O-C2-6炔基、O-芳基、O-芳烷基、-O-酰基、O-C3-6环烷基、NH2、NHC1-6烷基、N-二-C1-6-烷基、NH-酰基、N-芳基、N-芳烷基、NHC3-6环烷基、SH、S-C1-6烷基、S-酰基、S-芳基、S-C3-6环烷基、S-芳烷基、F、Cl、Br、I、CN、COOH、CONH2、CO2C1-6烷基、CONHC1-6烷基、CON-二-C1-6烷基、OH、CF3、CH2OH、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mCO2H、(CH2)mCN、(CH2)mNO2和(CH2)mCONH2；m是0或1；
X2是H、直链、支链或环状的任选取代的烷基、CH3、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、CH2OH、任选取代的烯基、任选取代的炔基、COOH、COOR1B、COO-烷基、COO-芳基、CO-O烷氧基烷基、CONH2、CONHR1B、CON(R1B)2、氯、溴、氟、碘、CN、N3、OH、OR1B、NH2、NHR1B、NR1B2、SR1B；
每个X3独立地是直链、支链或环状的任选取代的烷基、CH3、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OH、卤化的烷基、CF3、C(Y3)3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、CF2CF3、C(Y3)2C(Y3)3、任选取代的C2-6烯基、C2-6卤代烯基、Br-乙烯基、任选取代的炔基、C2-6卤代炔基、N3、CN、-C(O)OH、-C(O)OR1B、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHR1B、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(R1B)2、-C(O)N(C1-6烷基)2、OH、OR1B、-O(酰基)、-O(C1-6酰基)、-O(烷基)、-O(C1-6烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(芳烷基)、-O(环烷基)、S(酰基)、-S(C1-6酰基)、-S(R1B)、-S(C1-6烷基)、-S(烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(芳烷基)、-S(C3-6环烷基)、氯、溴、氟、碘、NH2、-NH(C1-6烷基)、-NHR1B、-NR1B2、-NH(酰基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(烯基)、-NH(炔基)、-NH(芳烷基)、-NH(环烷基)或-N(酰基)2；
每个Y2独立地是O、S、Se、NH或NR1B；
每个Y3独立地是H、F、Cl、Br或I；并且
每个R1B独立地是氢、酰基、烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；
其中，在每次出现时，C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选地被1-3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素(氟、氯、溴或碘)、羟基、腈、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，
其氘化类似物，
及其药学上可接受的盐或前药。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：

及其氘化类似物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是C2-8炔基。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是乙炔基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4是氨基磷酸酯前药。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R15是苯基或吡啶基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物在碱基、R1、R2、R3、R4、R或Y上的一个或多个位置上被氘化。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8和R8’是H。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y是H。


10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y是Me。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R8和R8’中的一个是H或两个都是H。


12.一种化合物，其具有下式之一：


















其中
Z选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、芳基烷基、羟基、硝基、氰基、氰基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、甲酰基、肼基、卤素(F、Cl、Br或I)、OR'、N(R'H、SR'、SF5、COOR'、COR'、OCOR'、NHCOR'、N(COR')COR'、SCOR'、OCOOR'和NHCOOR'，其中每个R'独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上定义的取代基取代)，并且n是0-3的整数，
其氘化类似物，
或其药学上可接受的盐或前药。


13.根据权利要求12所述的化合物，其具有式：

其氘化类似物，或其药学上可接受的盐或前药。


14.根据权利要求12所述的化合物，其具有式：

其氘化类似物，或其药学上可接受的盐或前药。


15.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式之一：



其氘化类似物，
或其药学上可接受的盐或前药。


16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式：

其氘化类似物，或其药学上可接受的盐或前药，其中R4和碱基如以上权利要求1中所定义。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述化合物可以以β-D或β-L构型存在。


18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。


19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述组合物是透皮组合物或纳米颗粒组合物。


20.根据权利要求18所述的药物组合物，其还包括第二抗病毒剂。


21.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述第二抗病毒剂选自由以下组成的组：EFdA、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂、JAK抑制剂、免疫调节剂、达沙替尼、MAPK抑制剂、mTOR抑制剂、β-连环蛋白抑制剂、干扰素抑制剂、干扰素、HDAC抑制剂、PKC激动剂、TLR4激动剂、再激活剂及其组合。


22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的组：托法替尼、巴瑞克替尼和鲁索替尼。


23.一种治疗或预防HIV的方法，其包括将一种或多种如权利要求1-17中任一项所述的化合物施用给需要其治疗的患者。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物与第二抗病毒剂组合或交替施用。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述第二抗病毒剂选自由以下组成的组：EFdA、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂、JAK抑制剂、免疫调节剂、达沙替尼、MAPK抑制剂、mTOR抑制剂、β-连环蛋白抑制剂、干扰素抑制剂、干扰素、HDAC抑制剂、PKC激动剂、TLR4激动剂、再激活剂及其组合。


26.根据权利要求25所述的方法，其中所述JAK抑制剂选自由以下组成的组：托法替尼、巴瑞克替尼和鲁索替尼。


27.根据权利要求23所述的方法，其中至少一种化合物是核苷。


28.根据权利要求27所述的方法，其还包括施用NOX抑制剂。


29.一种治疗或预防HIV的方法，其包括将一种或多种化合物施用给需要其治疗的患者，其中所述化合物具有下式之一：



其中，
A是在环中具有5-12个原子的单环或双环芳族或非芳族环，其中所述环任选地具有一个或多个选自C、O、S、N及其组合的杂原子；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、醚、烷基硫、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、～CF3和--CN；
X是O、S或NR3，其中R3是OH、烷基或取代或未取代的芳基；并且
Y是C、O、N、NR4、S和Se；



其中，
A是在环中具有5-12个原子的单环或双环芳族或非芳族环，其中所述环任选地具有一个或多个选自C、O、S、N及其组合的杂原子；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、醚、烷基硫、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、～CF3和--CN；
X是O、S或NR3，其中R3是OH、烷基或取代或未取代的芳基；并且
Q是烷基、羟基、醚、酯、羧酸、NR4、SR5和Se，其中R4是H、烷基或L-谷胱甘肽；



式III
其中，
A是在环中具有5-12个原子的单环或双环芳族或非芳族环，其中所述环任选地具有一个或多个选自C、O、S、N及其组合的杂原子；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、醚、烷基硫、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3和-CN；
X是C、O、N和NR4、S和Se；并且
Y是O或NR3，其中R3是OH、烷基或芳基；并且
Z是CH、CH2或N；和



式IV
其中，
A是在环中具有5-12个原子的单环或双环芳族或非芳族环，其中所述环任选地具有一个或多个选自C、O、S、N及其组合的杂原子；
R1选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基；
R2选自由以下组成的组：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、醚、烷基硫、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3和-CN；
X是O、S或NR3，其中R3是OH、烷基或取代或未取代的芳基；并且
Y是C、O、N、NR4、S或Se，及其氘化类似物，



其中G1选自由以下组成的组：H；任选取代的酰基；任选取代的酰基，C1-6烷基；任选取代的烷基，例如氨基羰基烷基(例如苯乙酰胺)，任选取代的C3-8-环烷基烷基，任选取代的杂环烷基烷基，任选取代的芳基烷基，例如任选取代的苯基烷基，如任选取代的苯基甲基(例如苯基甲基或3-甲基苯基甲基或4-氟苄基或2-氯苄基或4-氯苄基或4-甲基苄基或4-溴苄基)；和任选取代的杂芳基烷基，例如任选取代的吡啶烷基如吡啶-2-基甲基；
G2选自由以下组成的组：H；任选取代的C1-6烷基，例如任选取代的甲基(例如甲基)；任选取代的C2-6烯基；任选取代的C2-6炔基；任选取代的芳基例如任选取代的苯基(例如苯基或4-氟苯基或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基或2-氯苯基或3-氯苯基或2-甲基苯基或4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲氧基)苯基或2,5-二氟苯基或2,5-二氯苯基或2-甲氧基苯基或4-(苄氧基)苯基或3-苯甲腈或3-苯基乙酰胺或2-氯-4-氟苯基或3-氯-4-氟苯基或3,4-二氯苯基或2,3-二氯苯基或2-(苄氧基)苯基)；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基例如任选取代的苄基(例如苄基)；任选取代的杂芳基例如任选取代的苯并噻唑基(例如l,3-苯并噻唑-2-基)或任选取代的吡啶基(例如吡啶-2-基或(4-甲基哌嗪-1-基)-磺酰基吡啶-2-基)或任选取代的噻唑基(例如4-苯基-l,3-噻唑-2-基)或任选取代的(1,2,4)三唑并(4,3-b)哒嗪-6-基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基；任选取代的C2-6烯基芳基；任选取代的芳基C2-6烯基；任选取代的C2-6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-6烯基；任选取代的C3-8-环烷基例如任选取代的环己基(例如环己基)；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-6烷基；
G3选自由以下组成的组：H；任选取代的氨基；任选取代的氨基烷基例如苄基(甲基)氨基甲基；任选取代的氨基羰基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-6烷基例如任选取代的甲氧基C1-6烷基如任选取代的甲氧基甲基(例如4-甲氧基甲基)、任选取代的苯氧基C1-6烷基如任选取代的苯氧基乙基(例如3,4-二氟苯氧基)乙基)或如任选取代的苄氧基甲基(例如3-甲氧基苄基)；任选取代的酰基；任选取代的C1-6烷基例如甲基、乙基、丁基；任选取代的C2-6烯基；任选取代的C2-6炔基；任选取代的芳基例如任选取代的苯基(例如苯基或3-氯苯基或4-氯苯基或2-氯苯基或3-二甲基氨基苯基或3-吗啉-4-基苯基或2-氟苯基)；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基例如任选取代的苯基C1-6烷基如任选取代的苄基(例如3-甲氧基苄基)；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基；任选取代的C2-6烯基芳基；任选取代的芳基C2-6烯基；任选取代的C2-6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-6烯基；任选取代的C3-8-环烷基；任选取代的杂环烷基例如任选取代的哌啶(例如哌啶-1-羧酸甲酯)；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-6烷基例如任选取代的吗啉基C1-6烷基(例如吗啉-4基甲基)；
G4选自由以下组成的组：-NR2-C(O)-R1和-(CHR3)m-(CH2)n-R4；
R1选自由以下组成的组：H；任选取代的氨基；-NR5R6；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-6烷基例如任选取代的甲氧基(例如4-氟苯氧基甲基)；任选取代的芳基；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基；任选取代的C3-8-环烷基；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基；和任选取代的杂环烷基C1-6烷基；
R2选自H；任选取代的烷氧基C1-6烷基；任选取代的芳基；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基；任选取代的C3-8-环烷基；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基；任选取代的杂环烷基C1-6烷基；
R3选自由以下组成的组：H；卤素；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-6烷基；任选取代的芳基；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基；任选取代的C3-8-环烷基；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基；和任选取代的杂环烷基C1-6烷基；
R4选自由以下组成的组：H；-C(O)R7；-A-B；-CHR8R9和-(CH2)q-E；
R5和R6独立地选自由以下组成的组：H；任选取代的烷氧基C1-6烷基；任选取代的芳基；任选取代的C1-6烷基芳基；任选取代的芳基C1-6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-6烷基例如任选取代的吡啶C1-6烷基(例如吡啶-2-基-甲基)；任选取代的C3-8-环烷基；任选取代的C1-6烷基C3-8-环烷基；任选取代的C3-8-环烷基C1-6烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-6烷基杂环烷基；和任选取代的杂环烷基C1-6烷基或者-NR5R6一起形成任选取代的环，所述任选取代的环选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基例如任选取代的吗啉基(例如2-吗啉-4-基)或任选取代的哌嗪基(例如4-甲基哌嗪-l-基或4-苄基哌嗪-l基)；
R7选自由以下组成的组：任选取代的氨基；任选取代的烷氧基例如甲氧基；任选取代的氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德·F·斯基那兹，弗兰克·安布拉尔，克里斯蒂娜·加维根那诺，布莱恩·考克斯，西玛·门斯赫蒂，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：美国;US