3-羟基-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如说明书中所定义；涉及所述化合物制备中的中间体；涉及包含所述化合物的药物组合物；并且涉及所述化合物在疾病治疗中的用途。

3-hydroxy-n - (3 - (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) phenyl) pyrrolidine-1-formamide derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-羟基-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺衍生物
本专利技术涉及3-羟基-N-(3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺衍生物、涉及它们的制备、涉及包含它们的药物组合物以及涉及它们在治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase)介导的病症、疾病和障碍中的用途。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号传导的关键节点，并且是癌症中的重要靶标。许多癌症和淋巴瘤表达BTK并依赖于BTK功能，并且肿瘤浸润性B细胞中的BCR信号传导也与实体癌的促肿瘤微环境有关(J.A.Burger和A.Wiestner,NatRevCancer[癌症自然评论]2018,18,148)。使用抑制剂，特别是通过半胱氨酸-481不可逆地结合BTK的抑制剂对BTK进行药理学阻断是一种既定策略，其中BTK是分子依鲁替尼的主要靶标(J.A.Burger和J.J.Buggy,LeukemiaandLymphoma[白血病和淋巴瘤]2013,54,2385)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180326 EP 18164085.51.一种具有式(I)的化合物，



其中：
R1是异丁基；
R1a是H；
R2是H或F；
R2a是H或F；
R6是H或F；
R7选自H、F、Cl、-CH3、-OCH3、和-OCH2CH3；
X1是具有式(A)或(B)的基团：

其中，
*X1a选自*-(CH2)1-3-和*-CH2C(CH3)2-，其中所述*表示所述X1a基团与式(I)中的苯基环的附接点；
*X1b选自*-O-、*-OCH2-和*-CH2O-，其中所述*表示所述X1b基团与式(I)中的苯基环的附接点；
X2a选自式(C)、(D)、(E)、(F)和(G)：



其中**表示与X1a的附接点；
X2b选自式(E1)和(F1)：



其中**表示与X1b的附接点；
X5是CH或N；
X6是CH或N；
R3是H或-CH3；
R4是H或-CH2OH；
R5是H或-CH2OH；
Z不存在或是*-(CH2)2-3NH-，其中*表示式(C)中的Z与N原子的附接点；
Z1选自*-O-、*-C(O)-、*-(CH2)1-3-、*-(CH2)2O-和*-CH2CH(CH2OH)O-，其中*表示式(E)和式(E1)中的Z1与X5的附接点；
Z2a不存在或是-NH(CH2)4-**；
Z2b是-(CH2)3-4NH(CH2)2-**；
Z3不存在或是**-(CH2)4NH-，其中Z2a和Z3并非同时不存在；以及其中Z2a、Z2b和Z3中的每个中的**表示与式(F)和(F1)中的相应N原子的附接点；
q是0或1；并且
n和p独立地是0或1；并且
其中(i)当式(E)或式(E1)中的Z1是*-O-时，则X5和X6不是N，并且(ii)当式(E)或式(E1)中的Z1是*-(CH2)2-O-或*-CH2CH(CH2OH)O-时，则X6不是N；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-OCH3。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中其中X1是具有式(A)的基团：

并且X2a选自式(C)和(E)：



其中**表示与X1a的附接点。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中其中X1是具有式(A)的基团：

并且X2b是式(E1)：



其中**表示与X1b的附接点。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1选自：






其中*表示式(I)或(Ia)中与苯基环附接的原子。


7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
(3S,4R)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((1-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(顺式-外消旋)-N-(3-(6-(4-(((1-(2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)氧基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
反式-外消旋-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((9-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3R,4R)-N-(3-(6-(4-(2-(9-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3R,4S)-N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(顺式-外消旋-N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-羟基-4-异丁基吡咯烷-1-甲酰胺、
(3S,4R)-N-(3-(6-(4-((4-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·阿里斯塔，C·黑巴赫，G·J·霍林沃思，P·霍尔策，P·伊巴奇韦斯，R·马绍尔，N·施密德伯格，A·伍尔佩蒂，T·佐勒，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH