作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物制造技术

一种作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物，具体而言，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年5月4日向中国国家知识产权局提交的第201810421414.X号中国专利申请的优先权和权益及2019年3月15日向中国国家知识产权局提交的第201910198329.6号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请涉及作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控因子，作用于特定的蛋白质，并改变其活性。这些激酶在细胞的信号传导及其复杂的生命活动中起到了广泛作用。遗传和表观遗传改变蓄积在癌细胞中，导致信号转导途径的异常激活从而驱动了恶化过程。这些信号通路的药理学抑制为靶向治疗癌症提供了希望。ALK(Anaplasticlymphomakinase)是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的。在非小细胞肺癌(NSCLC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IM本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180504 CN 201810421414X;20190315 CN 201910198329式I化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
环G选自

X选自O或NR
3；

R
1选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NHC(O)C
1-6烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-6烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-6烷基)、-C(O)N(C
1-6烷基)
2、-SH、-SC
1-6烷基、-S(O)C
1-6烷基、-S(O)
2C
1-6烷基、-S(O)NH(C
1-6烷基)、-S(O)
2NH(C
1-6烷基)、-S(O)N(C
1-6烷基)
2或-S(O)
2N(C
1-6烷基)
2；

R
3选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1-6烷基；或者，

R
1与R
3及其所连接的原子共同形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C
1-6烷基、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

T
1、T
2、T
3或T
4独立地选自CR
b或N；

R
b独立地选自氢、卤素、C
1-6烷基、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2或-CF
3；

L
1选自-O-、-NR
a-、C
1-6亚烷基、-OC
1-6亚烷基-或-C
1-6亚烷基O-，所述亚烷基任选地被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

L
2选自-NHC
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基NH-、-C
1-6亚烷基-NR
aCO-、-NR
aC(O)-或-C(O)N(R
a)-，所述亚烷基任选地被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

R
a独立地选自氢或C
1-6烷基；

m或n独立地选自1、2或3；
q选自0-4；
R
2独立地选自卤素，氰基，羟基，任选被卤素或羟基取代的C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2。



如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自NR
3。



如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-3烷基、-NH
2、-NH(C
1-3烷基)、-N(C
1-3烷基)
2、-NHC(O)C
1-3烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-3烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-3烷基)、-C(O)N(C
1-3烷基)
2、-SH、-SC
1-3烷基、-S(O)C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、-S(O)NH(C
1-3烷基)、-S(O)
2NH(C
1-3烷基)、-S(O)N(C
1-3烷基)
2或-S(O)
2N(C
1-3烷基)
2；优选地，R
1选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-3烷基、-NH
2、-NH(C
1-3烷基)、-N(C
1-3烷基)
2、-NHC(O)C
1-3烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-3烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-3烷基)、-C(O)N(C
1-3烷基)
2、-SH、-SC
1-3烷基、-S(O)C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、-S(O)NH(C
1-3烷基)、-S(O)
2NH(C
1-3烷基)、-S(O)N(C
1-3烷基)
2、-S(O)
2N(C
1-3烷基)
2；更优选地，R
1选自氢或任选地被氟、氯、溴、羟基、氰基或-NH
2取代的C
1-3烷基；最优选地，R
1选自任选地被氟取代的甲基。



如权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
3选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1-3烷基；优选地，R
3选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，赵大敏，王承启，徐宏江，施伟，贺香依，赵凯迪，尤心怡，王晓金，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32