作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物制造技术

一种作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物，具体而言，涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年5月4日向中国国家知识产权局提交的第201810421414.X号中国专利申请的优先权和权益及2019年3月15日向中国国家知识产权局提交的第201910198329.6号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请涉及作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，以及其在治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症中的用途。
技术介绍
蛋白激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控因子，作用于特定的蛋白质，并改变其活性。这些激酶在细胞的信号传导及其复杂的生命活动中起到了广泛作用。遗传和表观遗传改变蓄积在癌细胞中，导致信号转导途径的异常激活从而驱动了恶化过程。这些信号通路的药理学抑制为靶向治疗癌症提供了希望。ALK(Anaplasticlymphomakinase)是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的。在非小细胞肺癌(NSCLC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。ALK与白细胞酪氨酸激酶(LTK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族，能与多种基因发生融合，如NPM-ALK、TPM3-ALK、TFG-ALK、ATIC-ALK、CLTC-ALK等。ALK主要在中枢和外周神经系统中表达，在神经系统的正常发育和功能中具有潜在作用。在许多癌症中已经发现了20多种不同的ALK易位配偶体。EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，它是由第2号染色体短臂插入引起。EML4基因主要维持细胞的基本形态，而ALK基因能够激活和促进细胞增殖，EML4基因的5’端与ALK基因的3’端易位融合，根据EML4基因断裂点的不同，EML4-ALK融合基因至少有10种。EML4-ALK融合基因通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成了一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。目前，ALK小分子激酶抑制剂有Crizotinib、Lorlatinib等。ALK激酶抑制剂在ALK异常基因肺癌患者的治疗中取得了巨大的成功。但是，耐药性的出现限制了其长期的临床应用。耐药机制通常包括靶基因扩增、获得性耐药突变、旁路信号传导、上皮-间质转化(EMT)和转移。原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶(Trks)，包括由NTRK1/2/3基因编码的TrkA/B/C，是神经营养因子(NTs)的高亲和力受体。Trk家族成员在神经起源细胞中高度表达Trks(TrkA、TrkB和TrkC)，通过其优先的神经营养因子(NGF至TrkA，脑源性神经营养因子(BDNF)和NT4/5至TrkB以及NT3至TrkC)介导神经元在发育过程中的存活和分化。NT/Trk信号通路起到内源性系统的作用，在生物化学损伤，短暂性缺血或物理损伤后保护神经元。然而，Trk最初是作为与原肌球蛋白基因融合的癌基因在细胞外结构域中克隆的。已经在甲状腺乳头状和甲状腺癌中以及最近在NSCLC中鉴定了由染色体重排或NTRK1(TrkA)中的突变引起的激活突变。因为Trk在疼痛感觉以及肿瘤细胞生长和存活信号中起重要作用，所以Trk受体激酶抑制剂被认为在治疗疼痛和癌症方面有着巨大的潜力。目前Trk小分子激酶抑制剂有Larotrectinib及LOXO-195等。已经在许多实体恶性肿瘤中发现了NTRK1、NTRK2和NTRK3的致癌重排。与ALK和ROS1抑制剂治疗类似，前突变TrkAG595R和TrkCG623R(均与ALKG1202R类似)已经在Larotrectinib等难治性患者的临床中报道。针对野生型和突变Trks的新一代Trk抑制剂对于有效治疗携带融合Trk的患者非常有必要。ROS1激酶是具有未知配体的受体酪氨酸激酶，ROS1基因融合生存的嵌合蛋白具有较强的增殖活性，已经报道ROS1激酶经历遗传重排以在多种人类癌症中产生组成型活性融合蛋白，所述癌症包括成胶质细胞瘤、NSCLC胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤。Crizotinib在ROS1融合突变呈阳性的NSCLC患者中间表现出比在ALK阳性的患者几乎高一倍的中位PFS，达到18.3个月，ORR为66％。但是在Crizotinib治疗患者中观察到获得性耐药突变，因此迫切需要开发用于克服CrizotinibROS1抗性的第二代ROS1抑制剂。目前，临床需要更多具有适当的药理学特征的多蛋白或酪氨酸激酶靶标的小分子抑制剂，以及需要其具有药效、选择性、药代动力学、穿透血脑屏障的能力和持续作用时间方面的优势。具体而言，需要抑制具有ALK，TrkA/B/C和ROS1等耐药突变的小分子抑制剂。本专利技术合成了一系列作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物。专利技术详述本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，环G选自X选自O或NR3；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或6-10元芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或6-10元芳基任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)NH2、-CO2H、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SH、-SC1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)N(C1-6烷基)2或-S(O)2N(C1-6烷基)2；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基任选地被以下基团取代：卤素或-OC1-6烷基；或者，R1与R3及其所连接的原子共同形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、-OC1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-SH或-SC...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180504 CN 201810421414X;20190315 CN 201910198329式I化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
环G选自

X选自O或NR
3；

R
1选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-NHC(O)C
1-6烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-6烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-6烷基)、-C(O)N(C
1-6烷基)
2、-SH、-SC
1-6烷基、-S(O)C
1-6烷基、-S(O)
2C
1-6烷基、-S(O)NH(C
1-6烷基)、-S(O)
2NH(C
1-6烷基)、-S(O)N(C
1-6烷基)
2或-S(O)
2N(C
1-6烷基)
2；

R
3选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、3-7元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1-6烷基；或者，

R
1与R
3及其所连接的原子共同形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C
1-6烷基、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

T
1、T
2、T
3或T
4独立地选自CR
b或N；

R
b独立地选自氢、卤素、C
1-6烷基、羟基、氰基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2或-CF
3；

L
1选自-O-、-NR
a-、C
1-6亚烷基、-OC
1-6亚烷基-或-C
1-6亚烷基O-，所述亚烷基任选地被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

L
2选自-NHC
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基NH-、-C
1-6亚烷基-NR
aCO-、-NR
aC(O)-或-C(O)N(R
a)-，所述亚烷基任选地被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-SH或-SC
1-6烷基；

R
a独立地选自氢或C
1-6烷基；

m或n独立地选自1、2或3；
q选自0-4；
R
2独立地选自卤素，氰基，羟基，任选被卤素或羟基取代的C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-NH
2、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2。



如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自NR
3。



如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基或6-10元芳基，任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-3烷基、-NH
2、-NH(C
1-3烷基)、-N(C
1-3烷基)
2、-NHC(O)C
1-3烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-3烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-3烷基)、-C(O)N(C
1-3烷基)
2、-SH、-SC
1-3烷基、-S(O)C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、-S(O)NH(C
1-3烷基)、-S(O)
2NH(C
1-3烷基)、-S(O)N(C
1-3烷基)
2或-S(O)
2N(C
1-3烷基)
2；优选地，R
1选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-OC
1-3烷基、-NH
2、-NH(C
1-3烷基)、-N(C
1-3烷基)
2、-NHC(O)C
1-3烷基、-NHC(O)NH
2、-CO
2H、-C(O)OC
1-3烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NH(C
1-3烷基)、-C(O)N(C
1-3烷基)
2、-SH、-SC
1-3烷基、-S(O)C
1-3烷基、-S(O)
2C
1-3烷基、-S(O)NH(C
1-3烷基)、-S(O)
2NH(C
1-3烷基)、-S(O)N(C
1-3烷基)
2、-S(O)
2N(C
1-3烷基)
2；更优选地，R
1选自氢或任选地被氟、氯、溴、羟基、氰基或-NH
2取代的C
1-3烷基；最优选地，R
1选自任选地被氟取代的甲基。



如权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
3选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-10元芳基或6-10元杂芳基，任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1-3烷基；优选地，R
3选自氢、C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，所述C
1-3烷基、C
2-3烯基或C
2-3炔基，任选地被以下基团取代：卤素或-OC
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，赵大敏，王承启，徐宏江，施伟，贺香依，赵凯迪，尤心怡，王晓金，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32