凋亡诱导剂制造技术

本发明专利技术涉及一类Bcl

【技术实现步骤摘要】
凋亡诱导剂
[0001]本申请是2018年4月17日提交的专利技术名称为“凋亡诱导剂”的第201880025848.6号中国专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求美国临时申请62/486,965和62/572,417的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。


[0003]本专利技术涉及一类可抑制抗凋亡Bcl
‑
2家族蛋白的化合物或药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症，以及免疫和自身免疫疾病。

技术介绍

[0004]过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。
[0005]蛋白
‑
蛋白相互作用(Protein
‑
Protein Interactions,PPIs)调控多种生物过程，例如细胞增殖、生长、分化、信号转导和凋亡。PPIs的异常调控导致多种疾病。因此，PPIs是一类人类疾病治疗的重要新型分子靶标。
[0006]B细胞淋巴瘤
‑
2(B
‑
cell lymphoma
‑
2)家族蛋白质对细胞凋亡的调控很重要，细胞凋亡对正常组织发育和细胞稳态维持十分关键。两条不同通路的激活将诱导凋亡。外部通路，由细胞表面死亡受体介导，内部通路涉及Bcl
‑
2家族蛋白。Bcl
‑
2家族蛋白包括抗凋亡蛋白，如Bcl
‑
2、Bcl/>‑
X
L
和Mcl
‑
1等，和促凋亡蛋白，如Bid、Bim、Bad、Bak和Bax等。
[0007]抗凋亡Bcl
‑
2家族成员被发现在肿瘤细胞中出现上调，并与疾病分期和预后相关。因此，Bcl
‑
2蛋白被作为潜在药物治疗靶点进行研究，这些靶点包括Bcl
‑
2和Bcl
‑
X
L
。Bcl
‑
2蛋白表达可作为肿瘤如慢性淋巴性白血病(CLL)、前列腺癌和小细胞肺癌(SCLC)不良预后的独立指标。在另一些肿瘤，如结肠癌中，Bcl
‑
X
L
的表达与疾病程度和分期相关，在肝细胞癌中，Bcl
‑
X
L
的表达可作为不良总生存期和无病生存期的独立指标。
[0008]因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。基于此，本专利技术提出了一类新型Bcl
‑
2抑制剂。虽然Bcl
‑
2抑制剂在文献中已有报道，如WO 2011149492，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于新型Bcl
‑
2抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本专利技术涉及一类新型Bcl
‑
2抑制剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及一类新化合物、其药学可接受的盐及其药物组合物，以及作为药物的应用。
[0010]在一个方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：
[0013]L1、L2、L3和L4独立选自
‑
(CR
C
R
D
)
u
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
O(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
NR
A
(CR
C
R
D5
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
S(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(O)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(＝NR
E
)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(S)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(O)O(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
OC(O)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(O)NR
A
(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
NR
A
C(O)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
NR
A
C(O)NR
B
(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
C(＝NR
E
)NR
B
(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
NR
B
C(＝NR
E
)(CR
C
R
D
)
t
‑
、
‑
(CR
C
R
D
)
u
NR
A
C(＝NR
E
)NR
B...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A1
R
B1
、
‑
OR
A1
、
‑
C(O)R
A1
、
‑
C(＝NR
E1
)R
A1
、
‑
C(＝N
‑
OR
B1
)R
A1
、
‑
C(O)OR
A1
、
‑
OC(O)R
A1
、
‑
C(O)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(O)R
B1
、
‑
C(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(＝NR
E1
)R
B1
、
‑
OC(O)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(O)OR
B1
、
‑
NR
A1
C(O)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(S)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
C(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
S(O)
r
R
A1
、
‑
S(O)(＝NR
E1
)R
B1
、
‑
N＝S(O)R
A1
R
B1
、
‑
S(O)2OR
A1
、
‑
OS(O)2R
A1
、
‑
NR
A1
S(O)
r
R
B1
、
‑
NR
A1
S(O)(＝NR
E1
)R
B1
、
‑
S(O)
r
NR
A1
R
B1
、
‑
S(O)(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
S(O)2NR
A1
R
B1
、
‑
NR
A1
S(O)(＝NR
E1
)NR
A1
R
B1
、
‑
P(O)R
A1
R
B1
和
‑
P(O)(OR
A1
)(OR
B1
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；每个R2独立选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A2
R
B2
、
‑
OR
A2
、
‑
C(O)R
A2
、
‑
C(＝NR
E2
)R
A2
、
‑
C(＝N
‑
OR
B2
)R
A2
、
‑
C(O)OR
A2
、
‑
OC(O)R
A2
、
‑
C(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(O)R
B2
、
‑
C(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
OC(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(O)OR
B2
、
‑
NR
A2
C(O)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(S)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
C(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
S(O)
r
R
A2
、
‑
S(O)(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
N＝S(O)R
A2
R
B2
、
‑
S(O)2OR
A2
、
‑
OS(O)2R
A2
、
‑
NR
A2
S(O)
r
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)(＝NR
E2
)R
B2
、
‑
S(O)
r
NR
A2
R
B2
、
‑
S(O)(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)2NR
A2
R
B2
、
‑
NR
A2
S(O)(＝NR
E2
)NR
A2
R
B2
、
‑
P(O)R
A2
R
B2
和
‑
P(O)(OR
A2
)(OR
B2
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；每个R3独立选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A3
R
B3
、
‑
OR
A3
、
‑
C(O)R
A3
、
‑
C(＝NR
E3
)R
A3
、
‑
C(＝N
‑
OR
B3
)R
A3
、
‑
C(O)OR
A3
、
‑
OC(O)R
A3
、
‑
C(O)NR
A3
R
B3
、
‑
NR
A3
C(O)R
B3
、
‑
OC(O)NR
A3
R
B3
、
‑
NR
A3
C(O)OR
B3
、
‑
NR
A3
C(O)NR
A3
R
B3
、
‑
NR
A3
C(S)NR
A3
R
B3
、
‑
S(O)
r
R
A3
、
‑
N＝S(O)R
A3
R
B3
、
‑
S(O)2OR
A3
、
‑
OS(O)2R
A3
、
‑
NR
A3
S(O)
r
R
B3
、
‑
S(O)
r
NR
A3
R
B3
、
‑
NR
A3
S(O)2NR
A3
R
B3
、
‑
P(O)R
A3
R
B3
和
‑
P(O)(OR
A3
)(OR
B3
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；R
4a
、R
4b
、R
4c
和R
4d
独立选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A4
R
B4
、
‑
OR
A4
、
‑
C(O)R
A4
、
‑
C(＝NR
E4
)R
A4
、
‑
C(＝N
‑
OR
B4
)R
A4
、
‑
C(O)OR
A4
、
‑
OC(O)R
A4
、
‑
C(O)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
C(O)R
B4
、
‑
C(＝NR
E4
)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
C(＝NR
E4
)R
B4
、
‑
OC(O)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
C(O)OR
B4
、
‑
NR
A4
C(O)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
C(S)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
C(＝NR
E4
)NR
A4
R
B4
、
‑
S(O)
r
R
A4
、
‑
S(O)(＝NR
E4
)R
B4
、
‑
N＝S(O)R
A4
R
B4
、
‑
S(O)2OR
A4
、
‑
OS(O)2R
A4
、
‑
NR
A4
S(O)
r
R
B4
、
‑
NR
A4
S(O)(＝NR
E4
)R
B4
、
‑
S(O)
r
NR
A4
R
B4
、
‑
S(O)(＝NR
E4
)NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
S(O)2NR
A4
R
B4
、
‑
NR
A4
S(O)(＝NR
E4
)NR
A4
R
B4
、
‑
P(O)R
A4
R
B4
和
‑
P(O)(OR
A4
)(OR
B4
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；或“R
4a
和R
4b”或“R
4c
和R
4d”一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1、2或3个独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的3
‑
7元环，该环可任选地被1、2或3个R
X
基团取代；每个R
5a
独立选自C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；
R
5b
选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A5
R
B5
、
‑
OR
A5
、
‑
C(O)R
A5
、
‑
C(＝NR
E5
)R
A5
、
‑
C(＝N
‑
OR
B5
)R
A5
、
‑
C(O)OR
A5
、
‑
OC(O)R
A5
、
‑
C(O)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(O)R
B5
、
‑
C(＝NR
E5
)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(＝NR
E5
)R
B5
、
‑
OC(O)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(O)OR
B5
、
‑
NR
A5
C(O)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(S)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
C(＝NR
E5
)NR
A5
R
B5
、
‑
S(O)
r
R
A5
、
‑
S(O)(＝NR
E5
)R
B5
、
‑
N＝S(O)R
A5
R
B5
、
‑
S(O)2OR
A5
、
‑
OS(O)2R
A5
、
‑
NR
A5
S(O)
r
R
B5
、
‑
NR
A5
S(O)(＝NR
E5
)R
B5
、
‑
S(O)
r
NR
A5
R
B5
、
‑
S(O)(＝NR
E5
)NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
S(O)2NR
A5
R
B5
、
‑
NR
A5
S(O)(＝NR
E5
)NR
A5
R
B5
、
‑
P(O)R
A5
R
B5
和
‑
P(O)(OR
A5
)(OR
B5
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；每个R
6a
和R
6b
独立选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、
‑
NR
A6
R
B6
、
‑
OR
A6
、
‑
C(O)R
A6
、
‑
C(＝NR
E6
)R
A6
、
‑
C(＝N
‑
OR
B6
)R
A6
、
‑
C(O)OR
A6
、
‑
OC(O)R
A6
、
‑
C(O)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
C(O)R
B6
、
‑
C(＝NR
E6
)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
C(＝NR
E6
)R
B6
、
‑
OC(O)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
C(O)OR
B6
、
‑
NR
A6
C(O)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
C(S)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
C(＝NR
E6
)NR
A6
R
B6
、
‑
S(O)
r
R
A6
、
‑
S(O)(＝NR
E6
)R
B6
、
‑
N＝S(O)R
A6
R
B6
、
‑
S(O)2OR
A6
、
‑
OS(O)2R
A6
、
‑
NR
A6
S(O)
r
R
B6
、
‑
NR
A6
S(O)(＝NR
E6
)R
B6
、
‑
S(O)
r
NR
A6
R
B6
、
‑
S(O)(＝NR
E6
)NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
S(O)2NR
A6
R
B6
、
‑
NR
A6
S(O)(＝NR
E6
)NR
A6
R
B6
、
‑
P(O)R
A6
R
B6
和
‑
P(O)(OR
A6
)(OR
B6
)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；或R
6a
和R
6b
一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1、2或3个独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的3
‑
7元环，该环可任选地被1、2或3个R
X
基团取代；每个R
A
、R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
、R
A5
、R
A6
、R
B
、R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
、R
B5
和R
B6
独立地选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；或每个“R
A
和R
B”、“R
A1
和R
B1”、“R
A2
和R
B2”、“R
A3
和R
B3”、“R
A4
和R
B4”、“R
A5
和R
B5”和“R
A6
和R
B6”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4
‑
12元杂环，该环可任选地被1、2或3个R
X
基团取代；每个R
C
和R
D
独立地选自氢、卤素、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基和杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
X
的取代基取代；或R
C
和R
D
一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3
‑
12元环，该环可任选地被1、2或3个R
X
基团取代；每个R
E
、R
E1
、R
E2
、R
E3
、R
E4
、R
E5
和R
E6
独立地选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、
‑
S(O)
r
R
a1
、
‑
C(O)R
a1
、C(O)OR
a1
、
‑
C(O)NR
a1
R
b1
和
‑
S(O)
r
NR
a1
R
b1
，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R
Y
的取代基取代；每个R
X
独立地选自氢、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷
基、杂环基、杂环基
‑
C1‑4烷基、芳基、芳基
‑
C1‑4烷基、杂芳基、杂芳基
‑
C1‑4烷基、卤素、CN、NO2、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝NR
e1
)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝N
‑
OR
b1
)R
a1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)OR
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OC(O)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(O)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(O)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
C(＝NR
e1
)NR
a1
R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
NR
a1
C(＝NR
e1
)R
b1
、
‑
(CR
c1
R
d1
)
t
OC(O)NR
a1
R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪彬，容悦，张华杰，陈志方，谭锐，何成喜，李志福，周祖文，谭浩瀚，冉凯，王宪龙，邹宗尧，姜立花，刘研新，赵兴东，王为波，傅洁民，
申请(专利权)人：重庆复创医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：