一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用。本发明专利技术所述化合物的柠檬酸一盐晶型Form A使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种吡啶并嘧啶酮类化合物的柠檬酸一盐的新晶型及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年研究发现，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族调节着胚胎发育、细胞增殖、分化、迁移、凋亡、血管生成和代谢等许多关键的生物学过程，FGFR家族的异常激活与癌细胞的存活和迁移、肿瘤血管生成和不良预后，因此有必要开发用于治疗FGFR依赖性癌症的FGFR家族的有效选择性抑制剂。中国专利CN1110809576A公开了一类化合物成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂及其在治疗高增殖疾病中的用途。该类化合物不仅在体外作为FGFR激酶的抑制剂表现出比以前已知的化合物更高的效力，而且还发现它们是FGFR
‑
3以及FGFR
‑
1和FGFR
‑
2的不可逆抑制剂，可作为多种高增殖性疾病(尤其是癌症)的治疗剂。其中包括一种吡啶并嘧啶酮类化合物，即(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮，结构式为
[0003][0004]到目前为止，国内外尚无文献报道过上述化合物的盐的晶型以及其制备方法和用途。
[0005]晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究并制备单一、纯净的(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的晶型化合物具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种能够适合工业化生产、化学稳定性良好、无引
湿性的(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐晶型。
[0007](E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐，其结构式如下：
[0008][0009]申请人以该化合物的柠檬酸一盐为起始，设置了不同条件下的多晶型筛选试验。根据所得固体的XRPD结果，共发现12种多晶型，分别为Form A、Form B/B1、Form C、Form D、Form E、Form F、Form G、FormH、Form I、Form J和Form K。经研究发现，Form A和Form D为柠檬酸一盐的稳定晶型。对优势盐型柠檬酸一盐的Form A和Form D进行混悬竞争实验，结果显示柠檬酸一盐Form A为室温和50℃下热力学更稳定的无水晶型。
[0010]本专利技术采用国际上公认的X
‑
射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征该化合物的柠檬酸一盐晶型Form A，其X
‑
射线粉末衍射图如图1所示，以2θ角度表示，其X
‑
射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.1
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
。
[0011]进一步的，该化合物的柠檬酸一盐晶型Form A，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰4.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
。
[0012]进一步的，该化合物的柠檬酸一盐晶型Form A，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.1
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、15.0
±
0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐晶型Form A，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，晶型A以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：4.1
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
。2.制备权利要求1所述的(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐晶型Form A的方法，其特征在于，将(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐真空干燥结晶。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为20～50℃，时间为2～24小时。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，(E)
‑6‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑8‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(甲基氨基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮的柠檬酸一盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈成斌，高悦译，
申请(专利权)人：广州力鑫生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：